文章轉(zhuǎn)載自：中國醫(yī)學(xué)文摘·皮膚科學(xué)2017年2月第34卷第1期
作者：樊建勇、譚偉華、楊慧蘭
病毒是目前所知體積最小的病原微生物，可引起多種全身性傳染性疾病，其危害性大。病毒性皮膚病是指由病毒感染引起的皮膚黏膜病變，如單純皰疹、帶狀皰疹、水痘、疣等，病毒侵入人體后，對各種組織有特殊的親嗜性，有對神經(jīng)及表皮親嗜，有些則產(chǎn)生全身多系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)。
近年來，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展和病毒基礎(chǔ)實驗的研究進展，對病毒性皮膚病的機制逐漸了解深入，各種新的抗病毒藥物也不斷出現(xiàn)。本文就近年來病毒性皮膚病的發(fā)展現(xiàn)狀和分類總結(jié)如下：
一、病毒性皮膚病的流行現(xiàn)狀
1.1病毒感染概述
病毒感染是人類疾病的主要原因之一。病毒本身不具有細(xì)胞結(jié)構(gòu)，自身不能進行代謝，只能寄生在活的宿主細(xì)胞內(nèi)增殖。目前常見的病毒有500多種，一些病毒感染僅限于皮膚黏膜，具有上皮組織的組織特異性，如人乳頭瘤病毒所致的疣、疣狀表皮發(fā)育不良、鮑溫樣丘疹病和傳染性軟疣病毒引起的傳染性軟疣;一些病毒感染以皮膚黏膜表現(xiàn)為主，也有全身多系統(tǒng)的癥狀，如水痘、天花、手足口病和傳染性紅斑等;有的病毒感染歸到傳染病的范疇，也有特征性的皮膚表現(xiàn)，如乙肝病毒感染引起的小兒丘疹性肢端皮炎、人免疫缺陷病毒感染引起的卡波西肉瘤。
在新發(fā)現(xiàn)的病毒性疾病中，按其在人群中存在的歷史，可分為三類:
①疾病本身早已被認(rèn)識，但未被認(rèn)為是病毒性疾病，如嬰兒玫瑰疹和玫瑰糠疹可能與人類疤疹病毒6，7型感染有關(guān)，傳染性紅斑與人類微小病毒B19相關(guān)。
②疾病在人群中可能早已存在，但在發(fā)現(xiàn)病毒后才被真正認(rèn)識，如丙型肝炎和戊型肝炎等，有研究發(fā)現(xiàn)多達40%~74%的丙型肝炎患者在發(fā)病過程中至少有一種肝外表現(xiàn)。
③疾病在人群中以往可能不存在，確實是新出現(xiàn)的病毒性疾病，如艾滋病、埃博拉病毒等。
現(xiàn)代交通的進步使得一些地域性疾病突破界限，向自然條件相近的地域遠(yuǎn)距離傳播。不良行為如性亂、靜脈注射毒品等可導(dǎo)致性病、艾滋病、病毒性肝炎等的傳播。此外，器官移植后長期使用免疫抑制藥，也容易導(dǎo)致巨細(xì)胞病毒(CMV)、水痘-帶狀皰疹病毒(V2V}、乙型肝炎病毒(HBV}、丙型肝炎病毒(HCV)的感染。醫(yī)源性感染，如輸血和血制品的廣泛應(yīng)用，使經(jīng)血傳播的病毒性疾病也逐年增多。這些因素都促成了病毒性皮膚病的發(fā)生和播散。
近年來人們對病毒的致癌性也有了新的認(rèn)識。目前發(fā)現(xiàn)許多腫瘤疾病與病毒感染相關(guān)，特別以DNA病毒居多，如鼻咽癌與EB病毒，宮頸癌與人乳頭瘤病毒、巨細(xì)胞病毒，卡波西肉瘤與人皰疹病毒8型，肝細(xì)胞癌與乙型肝炎病毒等。RNA病毒如丙型肝炎病毒與肝癌的發(fā)生也密切相關(guān)。
1.2人疤疹病毒的流行現(xiàn)狀
皰疹病毒是病毒性皮膚病中常見的病原體，人皰疹病毒科下常見的病毒有8種。單純皰疹病毒(HSV)-2感染在全球多地區(qū)高度流行，全球首份HSV-2感染報告顯示，在15~49歲的人群中有5. 36億人感染HSV-2，且每年新增超過2300萬感染病例。在不同發(fā)展水平的國家中的流行有差異，發(fā)展中國家的感染率遠(yuǎn)高于發(fā)達國家，女性感染率高于男性。對感染的人群進行分析發(fā)現(xiàn)，HSV-2感染主要是婚外性行為所致，以文化程度較低的農(nóng)民和工人為主。帶狀皰疹因其發(fā)病率高，嚴(yán)重者可引起難以忍受的神經(jīng)痛，在病毒性皮膚病的研究中也不容忽視。美國帶狀皰疹的發(fā)病率為3.2/1 000~4.2/1 000人年，60歲及以上人群發(fā)病率高達10/1 000人年，年齡、性別、季節(jié)與地理因素、VZV感染史、VZV接觸史、水痘疫苗接種史、免疫功能等均是其危險因素。對于皰疹病毒的研究主要集中在其與機體的免疫反應(yīng)以及疫苗的研究。單純皰疹病毒感染后可在機體內(nèi)長期潛伏，并引起周期性復(fù)發(fā)。HSV-2的疫苗研制從滅活疫苗到DNA疫苗，在安全性和有效性方面有了很大的發(fā)展，但目前仍未在臨床中應(yīng)用。
1.3人乳頭瘤病毒的流行現(xiàn)狀
疣是由人乳頭瘤病毒感染皮膚黏膜引起的一種皮膚良性疾病，多由HPV1，2，4型感染引起，而引起手、足、尋常疣最常見是HPV2型;尖銳濕疣多由HPV6，11型引起。2001 - 2012年間尖銳濕疣全球發(fā)病率平均為194 /10萬。陳思華等對2094例尖銳濕疣患者分析發(fā)現(xiàn)，尖銳濕疣臨床發(fā)病率呈逐年上升趨勢，20~50歲是高發(fā)年齡段，且男性、年齡> 50歲、病程>3個月、病灶位于宮頸和肛管內(nèi)、合并生殖器皰疹、合并尿道感染、HIV陽性均是其復(fù)發(fā)的危險因素。報道顯示，性活躍的人群中至少有80%的感染過一種或多種類型HPV，約15%為亞臨床感染或潛伏感染，只有1%出現(xiàn)典型的臨床表現(xiàn)。
1.4艾滋病的流行現(xiàn)狀
艾滋病，也稱獲得性免疫缺陷綜合征，是由人類免疫缺陷病毒感染誘發(fā)的一系列癥狀，最終導(dǎo)致死亡的性傳播疾病。因其傳播迅速、病死率極高，且至今仍無有效的治愈方法和疫苗，已成為全球性的公共衛(wèi)生問題。據(jù)艾滋病病例報告顯示，截止至2016年8月，全國報告現(xiàn)存活HIV感染者/AIDS病人645541例，報告死亡198523例。其中，高危性行為如不使用安全套、性行為多樣、多性伴、合并其他性傳播疾病等都是促進艾滋病傳播的因素。在調(diào)查分析中發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)艾滋病整體呈低流行態(tài)勢，但部分地區(qū)疫情嚴(yán)重，感染和患病人數(shù)均保持逐年慢增長的趨勢，高危人群的首次性行為年齡趨于年輕化，男男同性性行為人群成為HIV傳播的橋梁人群。
二、病毒性皮膚病的分類
引起感染性皮膚病的病毒多達500多種，其分類也有多種標(biāo)準(zhǔn)，簡單的分類原則主要包括:
①核酸類型及結(jié)構(gòu)(DNA，RNA、雙鏈、單鏈、環(huán)狀、線狀、是否分節(jié)段);
②病毒體的形狀和大小;
③病毒體的形態(tài)結(jié)構(gòu)(衣殼的對稱性、有無包膜);
④對脂溶劑的敏感性等。
根據(jù)感染后的皮疹表現(xiàn)可分為:
①水皰型，如單純皰疹、帶狀皰疹、水痘、天花等;
②發(fā)疹型，如麻疹、風(fēng)疹等;
③新生物型，如尋常疣、傳染性軟疣等。
根據(jù)其核酸的化學(xué)成分可分為DNA病毒和RNA病毒兩大類，又根據(jù)病毒的大小、形狀、病毒顆粒的亞結(jié)構(gòu)及抗原性分出不同亞類。
2. 1人疤疹病毒性皮膚病
皰疹病毒是一組有包膜的DNA病毒，有嗜皮膚和嗜神經(jīng)性，分為。α，β和γ三個亞組，可感染人類的有8種。病毒感染宿主細(xì)胞可表現(xiàn)為多種感染類型，如顯性感染、潛伏感染、整合感染、先天性感染等。
2.1.1單純疤疹病毒感染
單純皰疹病毒(HSV)1型初發(fā)感染發(fā)生在兒童，主要引起生殖器以外的皮膚黏膜及腦部感染，2型初發(fā)感染主要見于青年或成人，通過密切性接觸或垂直感染傳播，主要引起生殖器部位或新生兒感染。病毒侵入皮膚黏膜后，在局部增殖形成初發(fā)感染，后沿神經(jīng)末梢上行至支配神經(jīng)的神經(jīng)節(jié)內(nèi)長期潛伏，當(dāng)受到某種因素如抵抗力下降等因素激惹后，病毒可被激活并移行至神經(jīng)末梢分布的上皮組織。其潛伏感染與復(fù)發(fā)的機制可能與病毒感染后的免疫逃逸、潛伏相關(guān)轉(zhuǎn)錄體(LAT)基因?qū)Σ《玖⒓丛缙诘鞍妆磉_的抑制及其調(diào)控、病毒基因組與宿主細(xì)胞的相互作用、病毒基因組編碼的micro RNA介導(dǎo)的調(diào)控作用及CTCF特異結(jié)合的序列等有關(guān)。臨床表現(xiàn)為皰疹性跟口炎、新生兒單純皰疹、皰疹性濕疹、接種性皰疹、皰疹性角膜結(jié)膜炎、生殖器皰疹和復(fù)發(fā)型皰疹，主要表現(xiàn)為紅斑、簇集狀小丘疹和小水皰，破潰后形成表淺潰瘍。
2.1.2水痘-帶狀皰疹病毒感染
水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)或稱為人皰疹病毒3型(HHV-3)，其血清型只有一種，人是VZV的唯一宿主。病毒經(jīng)呼吸道黏膜進入血液形成病毒血癥，發(fā)生水痘或呈隱形感染，后病毒潛伏在脊髓后根神經(jīng)節(jié)或腦神經(jīng)感覺神經(jīng)節(jié)內(nèi)，當(dāng)機體受到某種刺激如創(chuàng)傷、疲勞、惡性腫瘤、虛弱等，潛伏病毒被激活沿神經(jīng)軸索下行到支配區(qū)域的皮膚內(nèi)復(fù)制，同時受累神經(jīng)發(fā)生炎癥、壞死。臨床表現(xiàn)為沿神經(jīng)單側(cè)分布的簇集狀水皰，伴有神經(jīng)痛。
2.1.3人皰疹病毒感染
人皰疹病毒(HHV)-4型，即EB病毒(EBV)，是傳染性單核細(xì)胞增多癥的病原體，又與惡性淋巴瘤、鼻咽癌有關(guān)，通過吸附人類B淋巴細(xì)胞表面的CD21分子而感染B細(xì)胞，臨床常表現(xiàn)為極度疲乏、咽喉炎或扁桃體炎、頸后淋巴結(jié)大、肝大和脾大。巨細(xì)胞病毒(CMV)是巨細(xì)胞包涵體病的病原體，因感染的細(xì)胞腫大并具有大的核內(nèi)包涵體而命名。CMV多為潛伏感染，常可由懷孕、多次輸血或器官移植等因素被激活，也可發(fā)生顯性感染。本病毒還可發(fā)生垂直傳播，對胎兒危害較大，是引起先天性畸形的重要病原之一，也是器官移植、腫瘤、AIDS死亡的重要原因。人皰疹病毒6型(HHV-6)的形態(tài)結(jié)構(gòu)與其他皰疹病毒相似，而分子病毒學(xué)和免疫學(xué)研究卻顯示有不同之處。原發(fā)感染可引起幼兒丘疹或嬰兒玫瑰疹，之后長期潛伏在人體內(nèi)，血液淋巴細(xì)胞和涎腺可能是潛伏的重要部位。當(dāng)機體免疫功能低下或使用免疫抑制劑時，潛伏的HHV-6被激活，在器官移植的病人中引起發(fā)熱性疾病、間質(zhì)性肺炎、骨髓抑制和骨髓衰竭，也可能與HHV-4共同作用引起慢性自發(fā)性蕁麻疹。人皰疹病毒7型(HHV-7)是在研究艾滋病時的意外發(fā)現(xiàn)，與HHV-6相同，在原發(fā)感染后長期潛伏在人體內(nèi)，但其潛伏部位尚未完全清楚。人皰疹病毒8型(HHV-8)也稱為卡波西肉瘤相關(guān)皰疹病毒(KSHV)，在艾滋病卡波西肉瘤患者的血清、血漿、外周血白細(xì)胞中可檢測到其DNA。研究顯示，HHV-8可能與卡波西肉瘤、增生性疾病的發(fā)病有關(guān)。皰疹病毒包括EB, HHV-6, HHV-7和HHV-8可能對HIV的感染和進展有促進作用，對HSV的抑制治療可降低HIV的感染性和延遲其進展。
2.2痘病毒感染性皮膚病
痘病毒是一類非常大而獨特的dsDNA病毒，外形似磚塊，核衣殼呈復(fù)合對稱。痘病毒所有核酸的復(fù)制均在感染細(xì)胞的胞質(zhì)內(nèi)完成，而細(xì)胞的所有多聚酶、連接酶等都位于核內(nèi)，不能被病毒利用。因此，痘病毒的病毒體內(nèi)攜帶轉(zhuǎn)錄酶，可轉(zhuǎn)錄、合成病毒復(fù)制過程中需要的所有酶。痘病毒也可直接合成自己的包膜，而不是僅對宿主細(xì)胞膜進行改造利用。痘病毒感染可在宿主細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)形成包涵體。天花病毒、牛痘病毒、副牛痘病毒和傳染性軟疣病毒均屬痘病毒。天花病毒的野生株自1977年已絕跡，牛痘病毒則是預(yù)防天花病毒的疫苗。傳染性軟疣病毒為另一種痘病毒，目前發(fā)現(xiàn)4型和若干亞型，皮膚間密切接觸是主要的傳播方式。臨床表現(xiàn)為灰色或珍珠色的直徑約為3~5mm大小的板球形丘疹，表面有蠟樣光澤，其中心有臍窩，可擠出乳白色干酪樣物質(zhì)，為感染細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)大的嗜酸性包涵休，稱為軟疣小體。
2.3人乳頭瘤病毒性皮膚病
人乳頭瘤病毒是一組無包膜的小DNA病毒，能夠誘發(fā)人和多種高級脊椎動物如兔、牛及狗等的皮膚黏膜產(chǎn)生疣和乳頭狀瘤。根據(jù)其形態(tài)與致病情況，將該病毒分為三種:人乳頭瘤病毒、多瘤病毒、空泡病毒。其中人乳頭瘤病毒(HPV)已成為嚴(yán)重危害人類健康的重要病原體。目前已發(fā)現(xiàn)超過200多種不同的HPV型、亞型和突變株，可感染皮膚基底上皮細(xì)胞或組織黏膜，分為皮膚型和黏膜型。HPV皮膚型一般侵犯手足的皮膚導(dǎo)致尋常疣;黏膜型主要感染口、A因喉、呼吸道或生殖器的被覆上皮。HPV通過皮膚黏膜微小破損進入細(xì)胞內(nèi)復(fù)制、增殖，導(dǎo)致上皮細(xì)胞異常分化和增生，引起上皮良性贅生物。與一般病毒的侵入方式不同，HPV侵入基底細(xì)胞后分解為各個組分，隨基因組復(fù)制完成蛋白質(zhì)表達后再重新組裝成新的顆粒，干擾細(xì)胞角蛋白多膚的表達，引起上皮細(xì)胞的角化異常。也有研究表明，HPV可能在細(xì)胞周期的調(diào)控中導(dǎo)致細(xì)胞的異常增殖。在臨床表現(xiàn)為尋常疣、扁平疣、跖疣和尖銳濕疣，典型皮損為黃豆大小的褐色或皮色丘疹，表面粗糙或光滑，搔抓后可形成自體接種。
2.4肝炎病毒相關(guān)性皮膚病
近年研究發(fā)現(xiàn)，許多皮膚病的發(fā)生可能與丙型肝炎病毒(HCV)感染有關(guān)，包括冷球蛋白血癥、結(jié)節(jié)性多動脈炎、遲發(fā)卟啉癥、扁平苔蘚、蕁麻疹、壞死松解性肢端紅斑、白癜風(fēng)、多形紅斑、癢疹和獲得性大皰性表皮松解癥等。目前HCV在皮膚或黏膜中是否復(fù)制尚未得到明確證實。小兒丘疹性肢端皮炎也被認(rèn)為是乙肝病毒感染的皮膚表現(xiàn)，與乙肝病毒的抗原抗體復(fù)合物沉積有關(guān)。
2.5小RNA病毒感染性疾病
柯薩奇病毒(Cox V)分類在微小RNA病毒科、腸道病毒屬，因其對乳鼠的致病性不同而分成A,B兩組，可引起柯薩奇濕疹。埃可病毒有38個血清型，可引起多種嚴(yán)重的臨床綜合征，如無菌性腦膜炎、多發(fā)性神經(jīng)根炎、心肌炎、流行性肌痛、呼吸道或出疹性疾病等。研究顯示，埃可病毒E11型和E30型具有較高的遺傳變異，其1 /3核苷酸是可變的。
2.6副黏病毒感染性疾病
麻疹是一種高度傳染的急性傳染病，以發(fā)熱、結(jié)膜炎、上呼吸道感染、Koplik斑及全身紅色斑丘疹為主要表現(xiàn)，其傳染性強，從感染后的第5天到出疹后的第5天都具有傳染性，愈后可獲得持久免疫力。在感染麻疹病毒后的2~4d，病毒在上呼吸道組織中復(fù)制，擴散至局部淋巴組織，由肺巨噬細(xì)胞攜帶進入血液，并在巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞中復(fù)制釋放引起第二次病毒血癥，播散至全身網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，隨后擴散至全身上皮組織而出現(xiàn)前驅(qū)癥狀。在感染的第13~16天出現(xiàn)全身廣泛的皮疹，隨著細(xì)胞免疫應(yīng)答的形成，特異性抗體出現(xiàn)終止病毒的復(fù)制。風(fēng)疹病毒又稱德國麻疹，是一種良性呼吸道發(fā)疹性傳染病，從出疹前Sd到出疹后2d具有傳染病，表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹和淺表淋巴結(jié)大。因可經(jīng)胎盤發(fā)生宮內(nèi)感染，若妊娠初3個月內(nèi)感染可致先天性畸形。呼吸道合胞病毒臨床上常引起下呼吸道感染，少數(shù)則表現(xiàn)為病毒疹，其毒粒結(jié)構(gòu)和成熟過程與其他副黏病毒相似，并有一個特殊的結(jié)構(gòu)蛋白M2在病毒的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制中起著重要作用。
2.7蟲媒病毒感染性疾病
蟲媒病毒是一種通過在脊椎動物和嗜血節(jié)肢動物宿主間傳播的病毒，約有250多種，可感染人的至少有80種，主要包括黃病毒科(乙型腦炎病毒、黃熱病病毒、森林腦炎病毒)、披膜病毒科(東方馬腦炎病毒、西方馬腦炎病毒、委內(nèi)瑞拉馬腦炎病毒)和布尼亞病毒科(漢坦病毒、新疆出血熱病毒)等。2011年首次在庫蚊中發(fā)現(xiàn)的新型蟲媒病毒南定病毒，可能與急性腦炎綜合征的發(fā)生有關(guān)。
2.8細(xì)小病毒感染性疾病
細(xì)小病毒B19是目前已知對人類致病的細(xì)小病毒，可在人紅細(xì)胞中進行復(fù)制，同時在皮膚細(xì)胞中增殖，使表皮細(xì)胞水腫、真皮乳頭層血管擴張、內(nèi)皮細(xì)胞腫脹出血，引起傳染性紅斑、紫癜等，以面部、臀部、四肢特異性紅斑為臨床特征，在我國兒童中有較高的感染率和發(fā)病率。
2.9人類獲得性免疫缺陷綜合征
人免疫缺陷病毒(HIV)，俗稱艾滋病毒，可引起人類獲得性免疫缺陷綜合征。HIV歸屬在反轉(zhuǎn)錄病毒科慢病毒中的靈長類免疫缺陷病毒亞屬。HIV具有獨特的病毒顆粒結(jié)構(gòu)，其結(jié)構(gòu)蛋白主要由4組基因編碼，gag基因編碼病毒的核心蛋白，pol基因編碼病毒復(fù)制所需的酶，pol和gag基因重疊區(qū)內(nèi)起始的一段序列稱為por基因，它編碼蛋白酶p22，p22在裂解HIV蛋白前體形成終末成熟蛋白的過程中起著主要作用，env基因編碼HIV包膜糖蛋白前體gp160。HIV進入人體后其包膜糖蛋白gp120感染T4淋巴細(xì)胞，可感染其他類型細(xì)胞如B淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞及不同的細(xì)胞系，在靶細(xì)胞核內(nèi)通過反轉(zhuǎn)錄整合自身DNA到宿主細(xì)胞的DNA中，或重新裝配成新的病毒顆粒，釋放出新的HIV使細(xì)胞死亡，或進入潛伏期終身攜帶在感染細(xì)胞及其子代細(xì)胞中，一旦被激活即大量復(fù)制。HIV正是在繁殖中不斷殺傷宿主細(xì)胞，使機體T淋巴細(xì)胞減少，其他免疫細(xì)胞也發(fā)生損傷，造成免疫功能缺陷，導(dǎo)致機體發(fā)生機會性感染和腫瘤。如今該病已迅速席卷全球，成為世界上危害人類健康和生命最嚴(yán)重的病毒性疾病。
三、結(jié)束
隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展、人類生活水平的提高、生活方式的轉(zhuǎn)變和老齡人口的增多，疾病譜將發(fā)生明顯的變化。但是，分子病毒學(xué)研究顯示，病毒具有很強的演化、適應(yīng)和產(chǎn)生抗藥性的能力。新的病毒，特別是致死性很強的病毒不斷被發(fā)現(xiàn)，老的病毒性疾病又時有起伏，潛在威脅嚴(yán)重，而且病毒感染與臨床各科疾病的關(guān)系日益受到注意。因此，在新的世紀(jì)里，病毒性疾病仍然是威脅人類健康的重要問題，需要積極加強研究，繼續(xù)尋找新的防治對策，保障人類健康。
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