文章轉載自：中國醫學文摘·皮膚科學2017年第2期

作者：劉丹，高軍，任萬明

皮膚作為人體最大的器官，是人體內外環境的分界和重要物理屏障，同時也是重要的免疫器官，與體內其他免疫系統相互作用形成一個復雜的網絡系統，共同維持皮膚微環境和機體內環境穩定。肥大細胞是皮膚主要的免疫細胞之一，廣泛分布全身結締組織中，以皮膚、呼吸道、消化道、泌尿生殖道等黏膜下層結締組織中的毛細血管、淋巴管周圍及外周神經居多，其分布特點提示肥大細胞是抵御病原體入侵的第一道防線的重要力量。被各種物理、化學、生物因子激活后肥大細胞以脫顆粒的方式釋放多種生物活性物質進而引起相應的生理病理變化。在不同皮膚病過程中釋放的生物因子、脂質介質、類蛋白酶等有所區別，作用機制也不盡相同，現綜述肥大細胞在不同皮膚疾病中的作用。

1 肥大細胞增生癥

肥大細胞增生癥是一種主要病理表現為肥大細胞在一個或多個器官的聚集增生的單克隆性疾病，包括皮膚肥大細胞增生癥和系統性肥大細胞增生癥，其發病機制與細胞 c-kit 基因的點突變引起的 C-KⅡ蛋白自身磷酸化相關。皮膚肥大細胞增生癥是肥大細胞增生癥中最常見的一種類型，兒童多見，臨床表現為分布于軀干和四肢的表皮局部色素沉著，也 可表現為摩擦性蕁麻疹 ( Darier征)，在 Darier 征加重時皮損可出現水皰或大皰樣皮損。系統性肥大細胞增多癥則多見于成人，臨床表現除典型皮損外還可出現惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、全身性過敏反應及骨質疏松等系統性癥狀。無論是皮膚癥狀還是系統表現，大多由異常增生的肥大細胞分泌和釋放的介質引起。

2 肥大細胞在蕁麻疹中的作用

蕁麻疹是由于皮膚、黏膜小血管反應性擴張及滲透性增加而產生的一種局限性水腫反應。肥大細胞是蕁麻疹反應的主要效應細胞，同時也是Ⅰ型超敏反應的始動效應細胞。其發病機制可分為超敏反應和非超敏反應，非超敏反應通常由于某些食物、藥物及物理、機械刺激直接刺激肥大細胞釋放組胺導致蕁麻疹發生;超敏反應多數為 I 型，I 型超敏反應機制為當過敏原進入機體接觸巨噬細胞，呈遞抗原信息，誘導 B 淋巴細胞產生特異性抗體 Ig E，該抗體與肥大細胞表面的高親和力受體 FcεRⅠ相結合使機體處于致敏狀態，當相同或相似變應原再次進入體內，致敏肥大細胞表面的 2 個相鄰的高親和力 IgE 受體通過抗原發生交聯，激活信號轉導系統導致肥大細胞迅速脫顆粒，釋放一系列生物活性介質如組胺、白三烯、類胰蛋白酶、前列腺素和白介素等激活下游次級效應靶細胞，引起毛細血管擴張、通透性增加、腺體分泌增加等一系列病理變化，引起皮膚、黏膜、呼吸道和消化道等局部或全身性過敏反應癥狀。

3 肥大細胞在特應性皮炎中的作用

特應性皮炎是一種與遺傳過敏素質有關的慢性炎癥性皮膚病，表現為瘙癢、多形性皮損及滲出傾向，常伴發哮喘、過敏性鼻炎。肥大細胞在變態反應性炎癥疾病的發病機制中起著核心作用，炎癥狀態下，肥大細胞高表達 FcεRⅠ使其更多的結合抗體 Ig E，有利于肥大細胞與抗原接觸時的激活、分泌細胞因子、炎癥介質等。變應原激發試驗的早期，主要是以肥大細胞為代表的初級效應細胞的作用結果;而 4 h 以后出現的遲發期反應是以嗜酸性粒細胞和中性粒細胞為代表的次級效應細胞作用的結果。肥大細胞分泌的多種炎性介質及細胞因子通過影響淋巴細胞的特異性反應參與免疫調節反應。肥大細胞分泌的 IL-4 促使 Th0 分化為 Th2 細胞，Th2 細胞分泌的 IL-4 和IL-5 可誘導 Ig E 的生成和嗜酸性粒細胞的活化。因此約 80% 的特應性皮炎患者血清 Ig E 水平增高，Th2 細胞在特應性皮炎患者的皮損中顯著增高。肥大細胞可通過產生白三烯 B4 ( LTB4) 募 集 表 達LTB4 受體的 Th1，Th2，CD8+T 細胞到達炎癥區域，也可通過產生的 TNF-a 上調內 皮 細 胞 血 管 細 胞 間 黏 附 分 子-1(VCAM-1)、E 選擇素等黏附分子的表達，促進循環中的淋巴細胞進入炎癥區域，類胰蛋白酶和組胺可通過激活中性粒細胞參與機體免疫反應，脂質介質可以募集到 T 淋巴細胞并誘導抗原特異性 CD8+T 細胞的活化和增殖，使其分泌IL-2，INF-γ 和巨噬細胞炎性蛋白等，肥大細胞還可以加速樹突狀細胞成熟并加強其功能，并且通過釋放腫瘤壞死因子招募樹突狀細胞向炎癥部位遷移。

4 肥大細胞在銀屑病中的作用

銀屑病是一種常見的由遺傳因素、環境因素和免疫因素等多種因素共同作用引起的慢性炎癥性皮膚病。臨床表現為大小不等的紅斑鱗屑性斑塊。其組織病理特征為表皮細胞過度增生及成熟障礙，炎性細胞浸潤。銀屑病與炎癥介質引發的復雜級聯反應密切相關。細胞因子在銀屑病的病理生理過程中起著關鍵性作用。IL-33 是 IL-1 家族炎性因子中的最新成員，可誘導人骨髓干細胞來源的成熟肥大細胞釋放 IL-8，IL-8 可引起中性粒細胞的聚集。肥大細胞分泌釋放的 IL-33 可導致淋巴細胞浸潤，角質層細胞增殖，血管內皮增生。有研究發現鞘脂代謝產物鞘氨醇磷脂醇 SP是過敏反應中引起肥大細胞活化的主要物質，IL-33 可增強 SP 作用刺激肥大細胞釋 放 血 管 內 皮 生 長 因 子 ( VEGF)，VEGF 是很多炎癥性疾病中促血管生成因子，使血管內皮細胞增生，血管通透性增加，在銀屑病的病理過程中起重要作用。隨著銀屑病的發展，肥大細胞逐漸出現活化，促腎上腺皮質激素釋放激素受體(CRHR-1)水平明顯增高，活化的肥大細胞通過對 CRHR-1 的活化增加血管通透性。研究表明銀屑病皮損中源自肥大細胞的細胞因子 IL-17 和 IL-22 水平明顯增高，IL-17 和 IL-22 可共同抑制角質形成細胞的分化同時促進角質形成細胞增殖和向表皮上層遷移從而導致銀屑病皮損中出現角化不全伴角化過度以及表皮突延長等表現。

5 肥大細胞在瘢痕疙瘩中的作用

瘢痕疙瘩是繼發于皮膚損傷如切割傷、撕裂傷等之后出現的纖維性贅生物，是一種慢性炎癥性疾病，組織學上表現為異常增多的細胞外基質、局部包括肥大細胞在內的炎癥細胞浸潤及大量細胞因子聚集。目前關于肥大細胞在瘢痕疙瘩的發病過程中所起作用尚不明確，但許多研究發現肥大細胞對瘢痕疙瘩中的效應細胞即成纖維細胞的生長增殖有重要作用。肥大細胞合成和分泌的活性介質和細胞因子，如胰蛋白酶、糜蛋白酶、炎性介質和細胞因子如腫瘤壞死因子-α(TNF-α、白三烯、前列腺素 E2 ( PGE2)等，刺激成纖維細胞增多和細胞外基質過度積聚進而促使組織纖維化。瘢痕疙瘩中的肥大細胞數量以及肥大細胞糜蛋白酶、類胰蛋白酶活性明顯高于正常皮膚組織，糜蛋白酶和類胰蛋白酶對膠原纖維合成和組織重塑過程均具有雙重作用，類胰蛋白酶既可以促進成纖維細胞增生，激活膠原酶，促使元膠原向纖維膠原轉化，也能通過活化基質中金屬蛋白酶和膠原酶，降解纖維蛋白原和數種基質蛋白;糜蛋白酶既可以通過活化金屬蛋白酶促進膠原蛋白和其他細胞外基質蛋白的分解，也可以通過刺激轉化生長因子-β 釋放而促進成纖維細胞增生。此外，糜蛋白酶還可以促進血管緊張素Ⅰ轉化成血管緊張素Ⅱ，通過后者促進纖維組織重建。

6 肥大細胞在自身免疫性大皰病中的作用

大皰性皮膚病是一組發生在皮膚黏膜、以水皰、大皰為基本損害的皮膚病，根據發病機制可分為“自身免疫性大皰病”和“非自身免疫性大皰病”。大皰性類天皰瘡是最常見的自身免疫性大皰性皮膚病，臨床上表現為緊張不易破的大皰，糜爛、結痂、斑疹以及遲發性的劇烈瘙癢。主要病理特征為表皮下水皰，基底膜帶 Ig G 和 C3 沉積以及血清中存在針 對 基 底 膜 帶 成 分 即 半 橋 粒 抗 原BP230 和 BP180 的抗體。作為自身免疫性疾病的一種，天皰瘡的發病機制包括細胞免疫和體液免疫，均需要 T 輔助細胞的介導。肥大細胞在大皰性類天皰瘡的皮損中數量增加，大皰性類天皰瘡患者體內肥大細胞釋放的介質和蛋白酶濃度增高。肥大細胞能向 T 細胞提呈抗原或者分泌細胞因子影響 T 細胞的功能和活化，肥大細胞所分泌的 IL-4 能 誘 導Th0 細胞向 Th2 細胞分化，Th2 細胞分泌的細胞因子(IL-4，IL-5，IL-6，IL-10 及 IL-13) 可促進 B 細胞增殖、分化和抗體的產生參與體液免疫應答。

7 肥大細胞在皮膚念珠菌病中的作用

念珠菌是人體最常見的條件致病菌，各種原因造成的皮膚黏膜屏障破壞，內分泌失調，濫用抗生素導致體內菌群失調，尤其是免疫抑制的病人容易被條件性致病性病原體感染導致嚴重的真菌病，白念珠菌是主要病原菌，定植于皮膚、黏膜表面以寄生狀態存在。皮膚中的肥大細胞是最先直接接觸到白色念珠菌的免疫細胞之一，但其與真菌細胞之間的相互作用尚不明確。肥大細胞在反應的前、中、后期不同階段脫顆粒產生不同細胞因子參與對真菌的免疫作用。在反應的起始階段，白色念珠菌可誘導肥大細胞快速脫顆粒，肥大細胞釋放的特殊細胞因子形成細胞外網格能暫時性抑制白色念珠菌的活性以及削弱其在皮膚上的定植的能力，與此同時，內化的白色念珠菌也能在肥大細胞內生長導致肥大細胞的死亡，此外被真菌感染的肥大細胞可分泌細胞因子募集中性粒細胞的聚集，在反應后期肥大細胞還可分泌釋放有抗炎作用的細胞因子調節免疫反應。肥大細胞與真菌的相互作用表明肥大細胞通過產生釋放特殊細胞因子可調節機體抗真菌免疫反應。

8 結語

肥大細胞在受刺激時以脫顆粒方式釋放多種生物活性物質，鑒于肥大細胞在各種皮膚病過程中所產生的生物活性物質的多樣性以及肥大細胞與病原體及其他免疫細胞的相互作用機制的多樣性，肥大細胞在皮膚病理生理中的具體作用機制尚不明確，深入研究肥大細胞在皮膚病中的作用有助于闡明一些皮膚病的發病機制并為其治療提供新的方向和選擇。

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