文章轉載自：中國醫學文摘·皮膚科學2017年第1期

作者：劉影，陳德宇，熊霞

幼年系統性硬皮病(juvenile system-ic scleroderma ，JSSc) 又稱為幼年系統性硬化癥是一種以對稱性的皮膚增厚、硬化及多內臟器官纖維化改變為特征的慢性結締組織疾病。臨床罕見，早期缺乏典型的臨床表現和特異的檢查指標，臨床上容易誤診，而早期的診斷、有效的治療對改善預后至關重要。本文就JSSc的診斷標準、流行病學、病因及發病機制、臨床表現、與成人SSc的區別、治療及預后作一簡單的綜述，以加強對JSSc的認識，為臨床診斷和治療JSSc 提供依據。

1 診斷標準

JSSc 新診斷標準由歐洲兒科風濕病協會( PＲES) ，美國風濕病學術會( ACＲ)以及歐洲風濕病聯盟( EULAＲ) 于 2007年共同制定。該標準把年齡小于16歲，同時滿足 1 個主要標準和至少 2 次要標準的患者診斷為 JSSc。該標準標涉及了患者皮膚及內臟器官受損的表現和相關陽性檢測指標。此外，該標準強調了指端皮膚和指端關節受累對診斷的必要性，而在成人 SSc 診斷標準中 SSc 的診斷可以沒有皮膚的受累。對于敏感性和特異性該標準在成人 SSc 患者中得到了驗證，在 JSSc 中還需要長期的臨床驗證。

2 流行病學

國內外文獻報道，在所有硬皮病患者中，16 歲前發病者占不足 3% ，JSSc 更為 罕 見，患 病 率 約 為 0. 5/100 萬。JSSc 好發于女孩，男女發病率比約 1∶3. 6，平均發病年齡約 8 歲，發病高峰年齡在10 ～ 16 歲，沒有明確的種族偏向，有一定的家族聚集現象。JSSc 往往隱匿發病，早期癥狀不典型，常常誤診，從發病到明確診斷的時間不等，多數在 1. 9 ～2. 8 年。此外，在幼年時期發生的硬皮病有較高的致殘率，在我國報道的兒童硬皮病致活動功能障礙的占 80% ，遠比國外報道的 11% ～ 44% 高，學者認為可能與所分析疾病類型的不同、正規治療時間的早晚及是否堅持治療等因素有關。

3 病因及發病機制

JSSc 目前病因尚不清楚，其發病可能涉及多種因素的共同參與，已經報道與自身免疫、血管損傷、遺傳、感染、創傷、炎癥、膠原代謝異常等相關。

3. 1 自身免疫

JSSc 患者中存在抗核抗體( ANA) 的高陽性表達率以及多種自身免 疫 相 關 抗 體 如 抗 著 絲 粒 抗 體( ACA) 、抗 SCL-70 抗體、抗 PM-Scl 抗體、抗可溶性抗原( ENA) 抗體等在部分患者中的陽性檢測率，提示自身免疫在其發病機制中起著重要的作用。Ｒeiff等比較了成人硬皮病患者和 JSSc 患者外周血中 T 淋巴細胞的 數 量，發 現JSSc 患者靜止的調節性 T 淋巴細胞數量減少，記憶性的 CD4 T 淋巴細胞表達增加。他們推測，靜止的調節性 T 淋巴細胞的減少及記憶性 CD4 T 淋巴細胞的增加啟動了 JSSc 的發病，說明細胞免疫在JSSc 中可能的作用。

3. 2 血管損傷

Matucci-Cerinic 等報道 SSc 是原發于血管的疾病，患者常有四肢小血管的受損，出現雷諾現象、肢端毛細血管的異常表現，當累及較大血管時可導致嚴重皮膚潰瘍、指趾或肢體缺血壞死，同時可出現心臟、肺、腎和胃腸道的功能障礙。對于大多數 JSSc 病人，同樣以雷諾現象作為首發癥狀，緊接著出現隨手指的腫大、甲襞毛細血管的異常等外周微血管功能障礙的表現。因此，血管損傷同樣是 JSSc 發病的重要因素，可能的機制: ①免疫介導的細胞毒性、抗內皮抗體、缺血-再灌注損傷導致的血管內皮細胞凋亡; ②血管活性因子的失衡，包括縮血管物質內皮素的生成增加和舒血管物質一氧化氮、前列環素的生成減少。在 JSSc 患者，多種致病因素作用于血管，引起血管損傷，隨后血管以纖維化的方式重建，導致組織缺血、纖維化及多器官功能故障。

3. 3 其他

JSSC 在組織病理上表現為過度沉著的均一化的膠原纖維及炎癥細胞的浸潤，與成人 SSc 患者相似，提示炎癥、膠原代謝的異常同樣參與了 JSSc 的發病; 偏高的家族病史可能支持遺傳因素在發病中的作用，而在雙胞胎中的低發病率，提示遺傳因素的作用可能較小或涉 及 多 基 因 的 復 雜 特 征; Denton等報道感染和創傷與兒童硬皮病發病相關，可能與免疫的激活及疤痕愈合相關; 此外，女性較高的發病率說明雌激素增加的自身免疫傾向及 X-染色體的失活嵌合，認為是另一種發病機制。然而，對于 JSSc 具體的發病機制有待進一步的研究。

4 臨床表現

JSSc 主要有兩種亞型: 彌漫型和肢端型。彌漫型 JSSc 患者皮膚廣泛受累，以進行性的皮膚增厚及早期內臟器官如肺、心臟和腎臟的受累為特點，可表現為早期的手足關節腫脹，疼痛，后期的皮膚硬化，同時可伴雷諾現象、關節疼痛及活動障礙、肌腱炎、肌炎、骨質改變等; 肢端型 JSSc 患者表現為局限性和非進行性的皮膚增厚、硬化及末梢血管受累的表現，可出現肺部動脈的高壓或胃腸道吸收不良綜合征。肢端型 JSSc 以血管的受累突出，主要表現為雷諾現象、毛細血管異常、指尖凹陷、指腹萎縮、鈣質沉著、指端缺血壞死和潰瘍。CＲEST 綜合癥表現的患者也被認為屬于此型。此外，還有約 27% 的 JSSc 患者同時表現出其他結締組織疾病如皮肌炎或系統性紅斑狼瘡的特征，稱為重疊綜合征。相關的文獻報道有 70% JSSc 患者以雷諾氏現象作為首發癥狀，其中 10% 的患者出現指端的缺血壞死; 指端皮膚改變包括水腫和硬化作為第二個最常見的癥狀出現在60% 的患者; 在整個疾病病程中，雷諾現象和皮膚硬化是 JSSc 最常見的癥狀，約出現在 84% 的患者，其次出現呼吸系統癥狀的患者約占 42% ，出現胃腸道癥狀者約占 30% ，出現關節炎者約占27% ，出現心臟受累癥狀者約占 15% ，而腎危相，腎功能衰竭及中樞神經系統癥狀 很 少 出 現，分 別 約 占 3% ，5%和 0. 7%。

5 與成人 SSc 的區別

JSSc 發病率約為成人的 3% ～ 10% ，以彌漫型為常見，而成人 SSc 以局限型為常見; JSSc 早期關節炎、肌炎患病率及雷諾現象的嚴重程度較成人高，內臟受累顯著減少，后期與成人的差異變得不明顯; 整個病程中，JSSc 患者間質性肺炎、腎危相、胃食管蠕動障礙、動脈高血壓、肌肉骨骼癥狀比成人少見，心臟受累比成人多見，其他內臟器官的受累與成人相似。此外，JSSc 患者重疊綜合征發生率較成人高，而自身抗體陽性率較其低。JSSc 患者總體死亡率較成人低，心臟的受累是其死亡的最主要原因，表現為心肌梗死、心律失常、充血性心力衰竭及心肌病等，而成人 SSc患者死亡的主要原因是肺部的受累，表現為間質性肺病及肺動脈高血壓等。

6 治療

JSSc 由于病因不清，沒有特效的治療，主要以抗炎、改善循環、抑制免疫、抗纖維化及其他對癥支持治療為主。

6. 1 抗炎

口服糖皮質激素可減輕炎癥，用于活動性的肌炎、關節炎、肺間質性炎的治療。推薦劑量: 強的松 0. 3mg/( kg·d) ～ 0. 5mg/( kg·d) ，因為類固醇的使用可能會增加硬皮病腎危機的風險，因此 必 須 嚴 密 地 監 控 血 壓 和 腎 臟功能。

6. 2 改善循環

鈣通道阻滯劑( CCB) ，可以擴張血管，松弛血管平滑肌，減輕外周血管阻力，改善循環，通常口服硝苯地平或尼卡地平，應考慮作為雷諾現象的一線治療。靜脈滴注前列腺素類如伊洛前列素，一種前列環素類似物，可擴張局部血管、抑制炎癥、對抗血管重構，用于治療嚴重的雷諾現象和指端潰瘍。最近的一項研究報道，間歇性滴注伊洛前列素能安全、有效的治療難治性伴雷諾現象和指端潰瘍的患者。血管緊張素轉化酶( ACE) 抑制劑如卡托普利、洛沙坦，能強有力地使血管擴張，被認為能長期有效地控制血壓，穩定 JSSc 患者腎功能，他們是否應該用于防止硬皮病腎危相并不完全清楚。此外，靶向血管的制劑，內皮素受體拮抗劑( 波生坦)和磷酸二酯酶-5 抑制劑( 西地那非) 可用于肺動脈高壓的治療，波生坦還能預防指端潰瘍，但不能干預肺的纖維化。

6. 3 抑制免疫

環磷酰胺，目前還存在爭議，盡管其已知的毒性及未能達到的長期效應，多數學者仍然建議用于治療合并有間質性肺疾病的 JSSc 患者。靜脈沖擊療法的用量: 每月 0. 5 ～ 1 g /m2，療程至少 6 個月，為了防止膀胱炎，必須強調充分水化和頻繁的排尿，預防用美司鈉( 巰乙磺酸鈉) 可以減少膀胱粘膜的損傷。甲氨蝶呤被廣泛用于許多結締組織疾病的治療，可以改善早期成人彌漫型硬皮病的皮膚癥狀。目前認為，甲氨蝶呤可以用來治療 JSSc，特別是彌漫型患者的早期階段。每天皮下注射甲氨蝶呤 15 mg/m2是兒童患者首次治療的一種選擇，根據疾病的進展情況可予霉酚酸酯 1 500mg/( m2·d) 治療，以增強療效。

6. 4 抗纖維化

青霉胺，能抑制膠原交叉聯結，抑制新膠原的合成，減輕皮膚的硬化，兒童用量: 前 2 月 3mg/( kg·d) ，以后以 2mg/( kg·d) 每月增加到最大劑量15mg / ( kg·d)。

6. 5 其他

① 按摩、熱療等物理治療，可以促進微循環，改善皮膚癥狀；

②質子泵抑制劑( PPI) ，如奧美拉唑和蘭索拉唑，可以防止胃食管反流病和食管潰瘍；

③促胃腸動力藥藥物，如多潘立酮，可以促進胃腸道的運動；

④抗生素，如甲硝噠唑、環丙沙星，可以治療由于細菌過度生長引起的吸收不良；

⑤另外還可以選擇活血化瘀、纖溶蛋白溶解、改善病變血管的藥物；

⑥近年來報道光化學療法、γ-干擾素、自體干細胞移植及生物制劑對皮膚的硬化和內臟的受累有改善作用。

7 預后

JSSc 的預后比成人好，死亡率較低，其預后與內臟器官損害情況相關。JSSc死亡主要的原因是心臟，腎臟，肺功能的衰竭，心包炎、血肌酐增高、肺部的纖維化常常是重要的死亡預測因子。超過25% 的 JSSc 患者死亡發生于診斷后的第1 年，73. 3% 的 病 人 發 生 在 診 斷 后 5年。JSSc 患者5 年，10 年和 15 年的生存率分別為：89% ，80% ～ 87. 4% 和 74% ～ 87. 4% ，都明顯高于成人患者。研究發現: JSSc 中有少數病人病情快速發展早期出現內臟器官衰竭，最終導致嚴重的殘疾和死亡，而其他病人經歷一個緩慢隱 匿 的 病 程，死亡率較低。此外，死亡率與自身抗體、性別及發病年齡無關。

8 小結

綜上所述，JSSc 的病因、發病機制、臨床特點、診斷及治療既與成人類似，又有其自身的特點。但 JSSc 在臨床上十分罕見，早期皮膚癥狀不典型，內臟受損癥狀輕微，后期常常造成患者致殘或嚴重的內臟功能障礙。因此，對早期出現雷諾現象或指端皮膚異常改變的患者應引起足夠的重視，常規檢查各系統器官功能，有助于早期發現病變，早期診斷和治療，減少患者致殘率和死亡率。

醫療美容領域的“黑科技，開創“電漿新時代”!

顛覆之星利用輝光放電時產生的活性氧自由基（包括熱能、紫外輻射、帶電粒子、中性活性反應基團如單態氧、臭氧、氮氧化物、羥自由基等以及高壓電場）。通過高速粒子流，瞬間穿透病菌細胞，破壞細胞壁結構增加細胞通透性或者破裂，消炎殺菌，誘導病變細胞凋亡。同時，高活性粒子作用于人體肌膚，補充細胞的活性氮氧粒子，增加細胞活性。強化對營養物質的吸收，刺激細胞膠原再生，消除皺紋，逐步溶解黑色素，修復受損細胞，對皮膚進行深層凈化，活化細胞，從而達到祛斑的作用。由內而外的調節細胞功能，降低皮膚敏感度，從根本上改善及解決皮膚多種問題。