章轉(zhuǎn)載自：中國皮膚性病醫(yī)學(xué)雜志2017年05期566頁
作者：夏登梅，閆薇，李薇
【摘要】IL-33 ( Interleukin-33 ) 是 IL-1 ( Inter-leukin-1) 家族的新成員，ST2 是其特異性受體。內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞均能產(chǎn)生 IL-33，它可通過與特異性受體 ST2 結(jié)合誘導(dǎo)Th2 型細(xì)胞因子基因表達(dá)，促進(jìn) Th2 介導(dǎo)的免疫應(yīng)答。近年來研究表明 IL-33 在一些自身免疫性疾病、炎癥性疾病中起到炎癥因子的作用。部分研究表明 IL-33 對(duì)疾病的診斷及評(píng)估有一定的作用。本文對(duì) IL-33 與常見自身免疫性及變態(tài)反應(yīng)性皮膚病的相關(guān)性研究進(jìn)展作一綜述。
【關(guān)鍵詞】 自身免疫性疾病；細(xì)胞1. 1 IL-33 的 結(jié) 構(gòu) 2005 年，Schmitz等通過數(shù)字化 IL-1 家族細(xì)胞因子數(shù)據(jù)庫中蛋白序列比對(duì)，發(fā)現(xiàn) IL-33 與 IL-1有關(guān)。IL-33 是 IL-1 家族中的一員，于其C 端 IL-1 家族特有的保守結(jié)構(gòu)—β 轉(zhuǎn)角。人類 IL-33 基因位于 9 號(hào)染色體( 9p24. 1) ，編碼 270 個(gè)多肽組成的氨基酸，分子量約為 30000。其中 54% 的氨基酸序列與小鼠具有同源性。1. 2. 1 IL-33 分泌細(xì)胞及受體 L-33 曾被認(rèn)為可從角質(zhì)形成細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞分離出，現(xiàn)認(rèn)為它是一種可被多種組織釋放的前炎癥因子。在蛋白水平，IL-33 主要由上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞分泌，在適宜的刺激下免疫細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞也可產(chǎn)生 IL-33。抗原相關(guān)的分子模式分子及一些細(xì)胞因子如TNF-α，IL-1，IFN-γ 都能刺激巨噬細(xì)胞分泌 IL-33。作為預(yù)警因子，壞死的細(xì)胞可以分泌 IL-33，并且 IL-33 主要在內(nèi)皮、上皮細(xì)胞分泌，它可能在感染和炎癥性疾病中具有重要作用。ST2 分子是IL-1 受體家族的一員，它包括兩種形式:成熟的膜性 ST2( ST2L) 及可溶性的分泌型 ST2( s ST2) 。ST2L 主要在自然殺傷細(xì)胞、肥大細(xì)胞、單核細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、粒細(xì)胞、Th2 細(xì)胞表面表達(dá)。1. 2. 2 IL-33 作 用方式 IL-33 能在細(xì)胞核及細(xì)胞外兩個(gè)部位起作用，包括兩種形式: 前 體 IL-33 ( pro-IL-33) 和 成 熟IL-33 ( mature IL-33， mtr IL-33 )。Pro IL-33 主要位于細(xì)胞核中，當(dāng)受到炎癥或其他刺激時(shí)，釋放出 pro IL-33 并被分解為更小分子量的 mtr IL-33。Luzina等認(rèn)為與 mtr IL-33 不同的是 pro IL-33 能不依賴于受體 ST2 而促進(jìn)炎癥發(fā)生，而mtr IL-33 依賴于受體 ST2，IL-33 與 IL-33 受體結(jié)合后促進(jìn)髓樣細(xì)胞分化反應(yīng)蛋白 ( Myeloid differentiation primary re-sponse protein 88，My D88 ) 、IL-1 受體相關(guān)蛋白酶 1、4 向細(xì)胞漿內(nèi) ST2 受體復(fù)合物募集，誘導(dǎo)核因子-κB( NF-κB) 、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白酶 1 和 2，p38，c-Jun 等蛋白信號(hào)通路活化，導(dǎo)致炎癥介質(zhì) IL-1β，IL-3，IL-5，IL-6，IL-13，TNF 的 產(chǎn)生，促進(jìn) Th2 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。IL-33 與變態(tài)反應(yīng)和自身免疫皮膚病的關(guān)系
2. 1 IL-33 與變態(tài)反應(yīng)性疾病的關(guān)系2. 1. 1 特應(yīng)性 皮 炎 ( Atopic dermatitis，AD) AD 是一種慢性炎癥性疾病。經(jīng)典的 Th2 型細(xì)胞因子如 IL-4，IL-5，IL-13 在AD 患者急性期皮損中表達(dá)，慢性期主要為 Th1 細(xì)胞產(chǎn)生的 IFN-γ。IL-33 是IL-1 家族的新成員，與 Th2 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)有關(guān)。它主要在屏障組織如皮膚、小腸、肺中表達(dá)，能激活 Th2 細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞產(chǎn)生 Th2 型細(xì)胞因子。近年來有研究表明 IL-33 是 AD的一個(gè)危險(xiǎn)信號(hào)，在患者皮損中 IL-33 表達(dá)水平升高。將重組 IL-33 注射入小鼠皮膚后導(dǎo)致 T 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，同時(shí)刺激 Th2 型細(xì)胞因子釋放，表明 IL-33 在 Th2 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)中的重要作用。與正常人相比，AD 患者血清中 IL-33 水平明顯升高，并且與患者皮損嚴(yán)重程度評(píng)分呈正相關(guān)。紅斑、丘疹、結(jié)痂、抓痕、苔蘚樣變是AD 患者常見的 5 類皮損，IL-33 與抓痕和干燥評(píng)分有相關(guān)性。局部使用鈣調(diào)神經(jīng)酶抑制劑如他克莫司后，患者皮損嚴(yán)重程度評(píng)分明顯下降，血清中 IL-33 水平降低。表明 IL-33 與 AD 發(fā)病機(jī)制有關(guān)，機(jī)械損傷、皮膚屏障功能障礙可導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞 IL-33 表達(dá)增多，血清中 IL-33 水平可能是AD 患 者 病 情 嚴(yán) 重 程 度 的 一 個(gè) 預(yù) 測指標(biāo)。2. 1. 2 慢性蕁麻疹 慢性蕁麻疹是一種常見皮膚病，許多細(xì)胞因子參與慢性蕁麻疹發(fā)病過程，有研究表明與正常人及非皮損區(qū)皮膚相比，皮損區(qū) IL-33 表達(dá)明顯增加。國內(nèi)有學(xué)者對(duì)慢性蕁麻疹治療前后血清 IL-33 檢測發(fā)現(xiàn)，慢性蕁麻疹患者血清 IL-33 水平明顯升高，與患者病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。氯雷他定治療 4 周后患者血清 IL-33 水平未見明顯下降，推測持續(xù)高水平 IL-33 表達(dá)可能為慢性蕁麻疹患者停用抗組胺藥后易復(fù)發(fā)原因之一。2. 1. 3 過敏性紫癜 過敏性紫癜是最常見的由 Ig A 相關(guān)免疫復(fù)合物介導(dǎo)的血管 炎，但 其 發(fā) 病 的 分 子 機(jī) 制 尚 不 清。Chen T 等發(fā)現(xiàn)在過敏性紫癜患者活動(dòng)期血清 IL-33 水平明顯高于恢復(fù)期，并與患者的疾病嚴(yán)重程度及血清中 Ig A 抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體相關(guān)。他們推測過敏性紫癜患者血清中 IL-33升高且與其發(fā)病機(jī)制中Ig A 抗體的產(chǎn)生有關(guān)。2. 2 IL-33 與自身免疫性疾病的關(guān)系2. 2. 1 系統(tǒng)性紅斑狼瘡( Systemic lupuserythematosus，SLE) 系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種復(fù)雜的慢性炎癥性自身免疫性疾病，導(dǎo)致多種組織、器官損害。細(xì)胞因子介導(dǎo)的免疫參與 SLE 和其他自身免疫性疾病發(fā)病。IL-33 是一種前炎癥因子，在SLE 患者中被認(rèn)為是主要的效應(yīng)分子。有研究指出在 SLE 患者血清中 IL-33 水平升高，并且與 SLE 患者疾病嚴(yán)重程度及腎臟損傷有關(guān)。同時(shí) Mok 等認(rèn)為與正常組相比，急性期 SLE 患者血清中可溶性的受體 ST2 升高，與患者病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，且對(duì)于治療反應(yīng)比較敏感。它可能是一個(gè)潛在的疾病嚴(yán)重程度衡量指標(biāo)。在 SLE 患者血清中 CＲP，ESＲ，Ig A 與 IL-33 密切相關(guān)。總所周知，CＲP，ESＲ 水平升高表明 SLE 患者處于急性炎癥期，這以研究結(jié)果表明IL-33與 SLE 患者急性炎癥期有關(guān)。2. 2. 2 系統(tǒng)性硬化癥 ( Systemic sclero-sis，SSc) SSc 是以皮膚和內(nèi)臟器官硬化為主要表現(xiàn)的系統(tǒng)性結(jié)締組織病，主要由 Th2 細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病。Manetti 等對(duì) SSc 中 IL-33 和受體 ST2 的作用進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn) IL-33 和 ST2 在 SSc中表達(dá)異常。隨后 Yanaba 等發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照組相比，SSc 患者血清中 IL-33水平升高，并且彌漫性皮膚硬化患者血清中 IL-33 水平高于局限性皮膚硬化患者。同時(shí)肺纖維化也在血清 IL-33 水平升高患者中出現(xiàn)。這表明IL-33 可能參與了 SSc 的發(fā)病。2. 2. 3 尋常型天皰瘡 ( Pemphigus vlu-garis，PV) PV 是由抗橋粒芯糖蛋白 3和( 或) 抗橋粒芯糖蛋白 1 自身抗體介導(dǎo)的棘層細(xì)胞松解，以皮膚和( 或) 粘膜水皰、糜爛為主要表現(xiàn)的自身免疫性水皰性疾病。PV 發(fā)病的確切分子機(jī)制仍不清楚，細(xì)胞因子信號(hào)功能異常可能參與PV 患者發(fā)病。IL-33 和可溶性 ST2 在炎癥調(diào)節(jié)過程中起重要作用，然而過度表達(dá)可能會(huì)導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)生。有學(xué)者對(duì) IL-33 及 ST2 在 PV 患者中的作用進(jìn)行研究，探討其血清中 IL-33 水平與患者臨床嚴(yán)重程度及激素治療劑量間的關(guān)系。他們發(fā)現(xiàn) PV患者血清中 IL-33 水平明顯升高，并與患者病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。皮損面積 1mg/kg/day強(qiáng)的松治療患者血清中 IL-33 水平較小于 1mg/kg/day 治療患者高。隨著治療，患者皮損好轉(zhuǎn)，IL-33 水平 下 降。表 明IL-33 可能參與 PV 的發(fā)生，與患者病情嚴(yán)重程度相關(guān)。皮損受累面積廣者較累及面積小者，其 IL-33 水平更高，表明它能反應(yīng)炎癥的嚴(yán)重程度。認(rèn)為 IL-33 可能是通過誘導(dǎo) IL-6，TNF-α 的產(chǎn)生，促進(jìn)Th2 細(xì)胞活化，參與 PV 的發(fā)病，影響疾病的嚴(yán)重程度。
作為一種前炎癥因子，IL-33 在過敏反應(yīng)、自身免疫性疾病等慢性炎癥性疾病中有重要作用。已經(jīng)證實(shí) IL-33 /ST2通路參與多種不同的病理過程。IL-33及其受體 ST2 是變態(tài)反應(yīng)性、自身免疫性疾病潛在的治療靶點(diǎn)，然而他們在這些疾病中的具體機(jī)制仍不是很清楚。
因此需要更多的遺傳、免疫及其他相關(guān)研究，進(jìn)一步對(duì) IL-33、ST2 結(jié)構(gòu)及其在這些疾病中的功能、信號(hào)通路進(jìn)行研究，這將可能為這些疾病的發(fā)病機(jī)制及治療提供新思路。
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