章轉(zhuǎn)載自：中國(guó)皮膚性病醫(yī)學(xué)雜志2017年10期1065頁
作者：廖永強(qiáng)，夏洪嬌，劉劍榮，彭可君，胡建康
【摘要】 隨著對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythema-tosus，SLE) 發(fā)病機(jī)制深入研究，新型免疫抑制劑、生物制劑的介入，SLE 預(yù)后較過去有明顯提高，但仍有部分SLE 患者對(duì)常規(guī)治療效果不佳，病情遷延不愈。經(jīng)過大劑量糖皮質(zhì)激素［＞ 1mg /(kg·d)］或≥1 種細(xì)胞毒藥物誘導(dǎo)治療后，在臨床和實(shí)驗(yàn)指標(biāo)上，病情仍持續(xù)不緩解甚至惡化稱為難治性系統(tǒng)性紅斑狼(refractorysystemic lupus erythematosus，ＲSLE)。巨細(xì)胞病毒(CMV)屬皰疹病毒 β 亞科，是雙鏈 DNA 病毒，在我國(guó)CMV 感染人群逐年增多，CMV 活動(dòng)性感染的臨床表現(xiàn)和 ＲSLE 所致系統(tǒng)性損害很難鑒別，常被誤認(rèn)為病情活動(dòng)，而盲目使用大劑量激素及免疫抑制劑后患者病情進(jìn)一步加重，甚至導(dǎo)致死 。本文對(duì) 45 例ＲSLE 患者行 CMV-DNA 及 T 淋巴細(xì)胞亞群等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)，分析 CMV-DNA 載量與 CMV 陽性 ＲSLE 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)的相關(guān)性，比較 CMV 陽性 ＲSLE 和 CMV陰性 ＲSLE 患者的臨床特征，探討 CMV 感染與 ＲSLE的關(guān)系，旨在提高 ＲSLE 的療效。
1. 1 材料 入選的 45 例 ＲSLE 來自萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院門診 和 住 院 患 者，均 為 女 性，平 均 年 齡 ( 45. 26 ±10. 87) 歲。根據(jù) CMV 檢測(cè)結(jié)果，將 45 例 ＲSLE 患者分為 CMV 陽性 ＲSLE 組和 CMV 陰性 ＲSLE 組，分別為38 例和 7 例。46 位同期來本院查體的健康體檢者設(shè)為正常對(duì)照組，其中男 10 例，女 36 例，平均年齡為(42. 34 ± 8. 65) 歲。所有患者采用 SLEDAI-2000 評(píng)分，行全面的病史采集以及身體檢查，特別注意CMV 疾病的癥狀和體征，包括高熱、淋巴結(jié)腫大、脾腫大。45 例 ＲSLE 患者符合以下標(biāo)準(zhǔn):①符合美國(guó)類風(fēng)濕病協(xié)會(huì) 2009 年修訂的 SLE 診斷標(biāo)準(zhǔn);②狼瘡性腎炎(LN)，尿蛋白定量(24h)≥500mg /24h; ③潑尼松( prednisone，Pre ) 維 持 量 ≥ 10mg /L; ④ 環(huán) 磷 酰 胺(CTX)，累積使用 6 ～ 8g 無效，或其他免疫抑制劑(環(huán)孢素 A、硫唑嘌呤、酶酚酸酯等)治療 3 個(gè)月無效;⑤終末期器官功能衰竭患者除外。1. 2 方 法 采 用 Beckman Counter 公 司 CytomicsFC500 流式細(xì)胞儀檢測(cè) T 淋巴細(xì)胞亞群，試劑盒購(gòu)自Beckman Counter 公司，實(shí)驗(yàn)前用流式細(xì)胞儀系統(tǒng)配套的一系列調(diào)試微球及試劑完成流式細(xì)胞儀器校準(zhǔn)和補(bǔ)償設(shè)定;Sysmex 4000i 血細(xì)胞分析儀進(jìn)行淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù);ABI 7300 定量 PCＲ 儀檢測(cè) CMV-DNA，試劑購(gòu)自中山大學(xué)達(dá)安基因有限公司;AU5800 全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè) 24h 尿蛋白和 CＲP，試劑購(gòu)自北京利德曼生化股份有限公司;貝克曼庫爾特IMMAGE800 特定蛋白分析儀檢測(cè)補(bǔ)體 C3，C4，試劑盒購(gòu) 自 Beckman Counter 公司。所有檢測(cè)均嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行。1. 3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用 SPSS18. 0 統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以(x ± s) 表示，組間比較采用 t 檢驗(yàn); 計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)，采用 two-tailed Spearman 秩相關(guān)對(duì)兩個(gè)變量之間的相關(guān)性進(jìn)行分析，P ＜ 0. 05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2. 1 CMV-DNA 載量與 CMV 陽性 ＲSLE 患者臨床特征相關(guān)性分析 CMV-DNA 載量與 CMV 陽性 ＲSLE 患者的紅細(xì)胞沉降率(ESＲ)、C 反應(yīng)蛋白(CＲP)、尿蛋白定量(24h)、SLE 疾病活動(dòng)指數(shù)(SLEDAI) 和體溫呈正相關(guān)( r = 0. 509，0. 241，0. 353，0. 365，0. 249; 均 P ＜0. 05) ，與補(bǔ)體 C3水平呈負(fù)相關(guān)(r = 0. 249，P = 0. 035＜ 0. 05) 。2. 2 CMV 陽性 ＲSLE 組與 CMV 陰性 ＲSLE 組患者及正常對(duì)照組的臨床特征比較 ＲSLE 患者 CMV 陽性率 ( 38 /45，84. 44% ) 顯 著 高 于 正 常 對(duì) 照 組 ( 3 /46，6. 52% ，P ＜ 0. 01 ) 。CMV 陽性 ＲSLE 組患者的 ESＲ、尿蛋白定量(24h)、SLEDAI 明顯高于 CMV 陰性 ＲSLE組(t = 9. 35，7. 65，5. 98;均 P ＜ 0. 05)，補(bǔ)體 C3水平顯著低于 CMV 陰性 ＲSLE 組(t = 3. 28，P ＜ 0. 05)，CMV陽性及 CMV 陰性 ＲSLE 組患者 ESＲ，24h UTP 水平顯著高于正常對(duì)照組(均 P ＜ 0. 05)，補(bǔ)體 C3水平顯著低于正常對(duì)照組(P ＜ 0. 05)。CMV 陽性 ＲSLE 組患者的發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、脾腫大及激素抵抗的發(fā)生率均高于CMV 陰性 ＲSLE 組 ( F = 14. 22，10. 35，17. 24;均 P ＜0.05) 。2. 3 CMV 陽性 ＲSLE 組與 CMV 陰性 ＲSLE 組患者及正常對(duì)照組的淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè) 見表 1。CMV 陽性ＲSLE 組 CD3+，CD4+，CD8+T 淋巴細(xì)胞及總淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯高于 CMV 陰性 ＲSLE 組 ( t = 6. 32，6. 04，5. 42，7. 62; 均 P ＜ 0. 05 ) 和正常對(duì)照組 ( t = 10. 41，12. 32，6. 32，7. 89; 均 P ＜ 0. 01 ) ，CD4+/ CD8+顯著低于 CMV 陰性 ＲSLE 組(t = 4. 56，P ＜ 0. 05)和正常對(duì)照組(t = 5. 02，P ＜ 0. 05)。以上數(shù)據(jù)在 CMV 陰性 ＲSLE組和正常對(duì)照組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
LE 組患者疾病活動(dòng)性指 標(biāo) 明 顯 高 于 CMV 陰 性 ＲSLE 組。CMV 陽 性ＲSLE 組患者的發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、脾腫大及激素抵抗的發(fā)生率均高于 CMV 陰性 ＲSLE 組。提示 CMV 感染易引起 ＲSLE 患者病情加重，甚至出現(xiàn)激素抵抗。王蓉等研究顯示 CD38 /CD3 分子水平明顯高于健康對(duì)照組，且與疾病活動(dòng)度呈正相關(guān)，表明 SLE 患者外周血激活的 T 淋巴細(xì)胞增多。劉翠杰等研究結(jié)果顯示，活動(dòng)期 SLE 患者外周血淋巴細(xì)胞 CD38 /CD3 水平顯著升高，因而誘導(dǎo)產(chǎn)生大量自身抗體。本研究發(fā)現(xiàn) CMV 陽性 ＲSLE 組 CD3+，CD4+，CD8+淋巴細(xì)胞以及總淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯高于 CMV 陰性 ＲSLE 組和正常對(duì)照組，且 CD4+/ CD8+顯著低于 CMV 陰性 ＲSLE組和正常對(duì)照組，與上述報(bào)道一致。因此本研究認(rèn)為CMV 感染能激活 SLE 患者 T 淋巴細(xì)胞，促進(jìn) B 淋巴細(xì)胞產(chǎn)生大量抗體，使患者病情惡化，是導(dǎo)致 SLE 患者難治性的原因之一。
鄧曉莉等對(duì)合并活動(dòng)性巨細(xì)胞病毒感染的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者隨訪研究發(fā)現(xiàn)，抗病毒治療對(duì) SLE 患者的疾病活動(dòng)性無影響。而本文對(duì)經(jīng)更昔洛韋治療后的 2 例 CMV 陽性 ＲSLE 患者隨訪發(fā)現(xiàn)，抗病毒治療后常規(guī)劑量的激素能夠較好的控制病情。因此長(zhǎng)期使用激素或者免疫抑制劑治療的SLE 患者應(yīng)常規(guī)行血清或者尿 CMV 病毒檢測(cè)，針對(duì)性治療，提高療效。由于病人的流動(dòng)性以及信息化條件所限，本文僅對(duì) 2 例 CMV 陽性 ＲSLE 患者抗病毒治療后進(jìn)行了隨訪，因此，抗病毒治療對(duì) CMV 陽性 ＲSLE 患者的療效值得進(jìn)一步探討。
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