文章轉(zhuǎn)載自：皮膚科學(xué)通報(bào)2017年01期033頁(yè)
作者：陳娓，劉軍連
【摘要】水痘-帶狀皰疹病毒( varicella-zoster vi-rus，VZV) 具有嗜神經(jīng)和皮膚的特征。病毒初次感染表現(xiàn)為水痘與潛伏狀態(tài)，當(dāng)在各種誘因刺激下，潛伏 VZV 再激活并大量復(fù)制，在周圍感覺神經(jīng)和該神經(jīng)所支配的單側(cè)皮節(jié)發(fā)生免疫反應(yīng)，引起紅斑、簇集性水皰以及神經(jīng)痛。帶狀皰疹( herpes zoster，HZ) 作為水痘感染再激活的表現(xiàn)，可發(fā)生于約 20%的健康成人和 50% 的免疫低下人群。免疫系統(tǒng)健全的兒童和成年人 HZ 愈合后常無(wú)并發(fā)癥，細(xì)胞免疫功能低下患者容易并發(fā)系統(tǒng)受累，常見肺炎、肝炎、腦脊髓炎和血管病變等，出現(xiàn)的帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛( postherpeticneuralgia，PHN) 嚴(yán)重影響患者的身心健康和生活質(zhì)量。 VZV 感染神經(jīng)元細(xì)胞后病毒開始進(jìn)行復(fù)制，當(dāng)神經(jīng)元細(xì)胞不再凋亡，此時(shí)潛伏感染建立。當(dāng)宿主受到外界誘因?qū)е旅庖吖δ艿拖聲r(shí)，VZV 開始大量復(fù)制、激活，播散至皮膚或者其它的器官組織，引起 HZ。目前研究發(fā)現(xiàn) VZV 的開放式閱讀框( openreading frame，OＲF) 、微小 ＲNA ( miＲNA) 和模式識(shí)別受體等一些信號(hào)分子調(diào)控 VZV 復(fù)制，參與 VZV 的潛伏與激活; 細(xì)胞免疫在VZV 激活后的發(fā)病起著主導(dǎo)作用，根據(jù) VZV播散的程度及抗病毒免疫應(yīng)答強(qiáng)度來(lái)決定帶狀皰疹的發(fā)病類型、預(yù)后。深入闡述 VZV 潛伏、激活及發(fā)病后 VZV 特異性細(xì)胞免疫應(yīng)答，對(duì)全面理解 HZ 的發(fā)病機(jī)制尤為重要。
VZV 由雙鏈 DNA、衣殼、皮層與囊膜組成，其中最內(nèi)層是包含有 DNA 基因組的核衣殼，最外層則是來(lái)自宿主細(xì)胞膜并含有病毒糖蛋白的囊膜，中間是皮層，主要由三種即刻早期蛋白 ( immediate earlyprotein，IE) 組成，分別由 OＲF4，OＲF62 和 OＲF63 編碼。VZV 基 因 組 可 分 為 四 個(gè) 部 分: 長(zhǎng) 單 一 序 列( UL) 、短單一序列( US) 、內(nèi)部重復(fù)序列( IＲ) 和末端重復(fù)序列( TＲ) ，包含 71 個(gè) OＲF 和啟動(dòng)子相關(guān)序列。2 /3 的 OＲF 和 8 種糖蛋白參與病毒 DNA 復(fù)制、剪切、包裝、代謝及核衣殼組裝。VZV 大部分基因均參與病毒的復(fù)制，其編碼的產(chǎn)物按 IE、早期蛋白和晚期蛋白順序進(jìn)行表達(dá)。病毒潛伏感染時(shí)只表達(dá)早期蛋白基因編碼的IE62 和 IE63，晚期蛋白基因主要編碼一些衣殼和糖蛋白，潛伏感染時(shí)不表達(dá)。病毒糖蛋白介導(dǎo)病毒吸附、進(jìn)入人宿主細(xì)胞，在被感染細(xì)胞的細(xì)胞膜上表達(dá)并促進(jìn)病毒在細(xì)胞間的傳播。原發(fā)性 VZV 感染時(shí)，病毒先接種于上呼吸道黏膜，然后在局部淋巴結(jié)內(nèi)復(fù)制再釋放入血形成首次病毒血癥。當(dāng)病毒運(yùn)輸至在肝、脾等網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)器官時(shí)完成第二輪復(fù)制，形成了第二次病毒血癥，廣泛播散至全身。感染約14 ～16d 后病毒可通過(guò)侵入毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞到達(dá)表皮，之后沿著脊髓后根或三叉神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)纖維向中心移動(dòng)，持久地潛伏于脊髓后根神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)元中。HZ 發(fā)病通常分為三個(gè)階段: 第一階段處于潛伏期，潛伏的 VZV 在神經(jīng)元中再激活和免疫監(jiān)視功能損傷; 第二階段處于臨床發(fā)疹期，病毒從神經(jīng)節(jié)中沿神經(jīng)通路釋放到皮膚，此時(shí)宿主存在的記憶免疫應(yīng)答增強(qiáng)，VZV 感染僅僅局限于初次發(fā)病的皮節(jié)處，一旦記憶免疫應(yīng)答減弱，則發(fā)展至第三個(gè)階段; 第三個(gè)階段處于臨床播散期，病毒不僅累及至皮膚，而且播散至中樞神經(jīng)系統(tǒng)和其他的內(nèi)臟器官。3 VZV 潛伏機(jī)制所有的皰疹病毒都有潛伏能力，而且潛伏幾乎是終身的，大部分皰疹病毒的潛伏是逃避免疫監(jiān)視的一種重要形式。研究發(fā)現(xiàn)病毒潛伏感染時(shí)，VZVDNA 以游離基因形式存在于細(xì)胞中，并且存在病毒基因轉(zhuǎn)錄體和合成蛋白。VZV OＲF 和 miＲNA 對(duì)維持 VZV 潛伏感染起著重要的作用。VZV 基因組內(nèi)大多 IE 在病毒復(fù)制中起著重要的作用，主要通過(guò)沉默相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)來(lái)維持潛伏。OＲF61 能誘導(dǎo)宿主體內(nèi)具有促進(jìn)病毒復(fù)制作用的 ND-10 結(jié)構(gòu)分散。對(duì) VZV 在神經(jīng)系統(tǒng)中潛伏與激活機(jī)制的研究中發(fā)現(xiàn)，IE4，IE62 與IE63 能夠在 VZV 潛伏感染的神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)表達(dá)并且主要分布在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，推測(cè)這些 IE 可能在 VZV 潛伏期間由于某種原因限制入核，限制了它們對(duì)基因的反式激活功能并影響 VZV 自身復(fù)制。研究發(fā)現(xiàn) OＲF66 通過(guò)磷酸化阻止 IE62 進(jìn)入細(xì)胞核發(fā)揮反式激活作用，同時(shí)通過(guò)下調(diào)細(xì)胞表面主要組織相容性復(fù)合體( major histocompatibility complex，MHC) -I 表達(dá)，參與病毒免疫逃逸。IE4 與 IE63 對(duì)VZV 潛伏感染的建立是必不可少的。有學(xué)者利用SCID 人鼠嵌合感染模型對(duì) IE 進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)潛伏感染時(shí) IE62 和 IE63 表達(dá)下調(diào)，究其原因是 IE 具有抗神經(jīng)元細(xì)胞凋亡的能力，使得病毒初次入侵時(shí)能存活于神經(jīng)元細(xì)胞，病毒得以在宿主細(xì)胞內(nèi)大復(fù)制。miＲNA 是一種由 22 個(gè)核苷酸構(gòu)成的非編碼單鏈 ＲNA，通過(guò)與靶向信使 ＲNA 互補(bǔ)結(jié)合，導(dǎo)致 mＲ-NA 降解或抑制蛋白質(zhì)的翻譯過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn)VZV miＲNA 缺乏與潛伏相關(guān)同源區(qū)基因結(jié)合的靶向位點(diǎn)，使得潛伏相關(guān) OＲF 編碼 mＲNA 不被降解，維持病毒潛伏。miＲNA 有上百種，不同 miＲNA發(fā)揮不同 的 調(diào)控 作 用，研 究 發(fā)現(xiàn) 其 中 miＲ-190b，571，1276，1303，943 和 661 這七種 miＲNA 分子水平的變化可作為 HZ 發(fā)病的潛在標(biāo)志。有學(xué)者認(rèn)為，HZ 患者循環(huán)系統(tǒng)中的 miＲNA 能調(diào)控多種信號(hào)通路途徑誘導(dǎo)病毒的復(fù)制，參與到疾病的炎癥反應(yīng)和神經(jīng)損害中。例如當(dāng) miＲNA21 表達(dá)上調(diào)時(shí)，通過(guò)激活信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子 3( signal transducer-sand activators of transcription，STAT3) 信號(hào)通路促進(jìn)VZV 的復(fù)制，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn) VZV 編碼的 miＲ-NA 能通過(guò)調(diào)控核因子-κB 通路抑制 IL-6 和 IL-10等抗病毒細(xì)胞因子表達(dá)，逃避宿主免疫監(jiān)視。
神經(jīng)元細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞不僅作為 VZV 感染的靶細(xì)胞，同時(shí)也作為抗原提呈細(xì)胞介導(dǎo)免疫應(yīng)答。VZV 通過(guò)免疫調(diào)節(jié)機(jī)制使靶細(xì)胞表面 MHC-Ⅰ，MHC-Ⅱ和細(xì)胞間黏附分子-1( intercellular adhe-sion molecule1，ICAM-1) 等免疫分子表達(dá)下調(diào)，降低T 細(xì)胞活化相關(guān)信號(hào)分子表達(dá)，導(dǎo)致 T 淋巴細(xì)胞活化、增殖能力下降，使得 VZV 感染的靶細(xì)胞逃避 T細(xì)胞的免疫識(shí)別，病毒被再次激活。VZV 激活是發(fā)生 HZ 的關(guān)鍵，隨之相繼發(fā)生模式識(shí)別受體識(shí)別病毒、免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)、細(xì)胞因子的釋放及 T 淋巴細(xì)胞亞群的相互作用，最后導(dǎo)致神經(jīng)、皮膚組織的損害。VZV 激活后，固有免疫系統(tǒng)作為保護(hù)宿主免受病原體侵害的第一道防線，通過(guò)模式識(shí)別受體識(shí)別、結(jié)合 VZV 病原相關(guān)分子模式，激活下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，分泌細(xì)胞因子產(chǎn)生免疫應(yīng)答。模式識(shí)別受體包括 Toll 樣受體( Toll-like receptors，TLＲs) 、C 型凝集素樣受體、NOD 樣受體和視黃酸誘導(dǎo)基因Ⅰ樣受體，其中 TLＲs 是研究最為深入的模式識(shí)別受體，識(shí)別多種病原體來(lái)激活機(jī)體的免疫應(yīng)答反應(yīng)，是連接非特異性免疫和特異性免疫的橋梁。研究發(fā)現(xiàn)TLＲ9 作為 VZV 細(xì)胞信號(hào)“傳感器”，識(shí)別 VZV 誘導(dǎo)Ⅰ型干擾素介導(dǎo)非特異性免疫應(yīng)答; 此外 TLＲ9 通過(guò)依賴 MYD88 信號(hào)傳導(dǎo)通路介導(dǎo) IFN-α 釋放，輔助Th1 細(xì)胞發(fā)生特異性免疫應(yīng)答。+T 細(xì)胞細(xì)胞免疫功能低下是 VZV 再激活發(fā)展為 HZ的主要原因。在組織學(xué)上，HZ 發(fā)病主要表現(xiàn)為皮損和神經(jīng)元周圍淋巴細(xì)胞為主的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，主要以 T 淋巴細(xì)胞為主。其中 CD4+T 細(xì)胞和 CD8+T 細(xì)胞被認(rèn)為是決定 VZV 再激活、播散最重要的細(xì)胞亞群，其細(xì)胞數(shù)量和免疫功能在 HZ 潛伏感染期、發(fā)疹期、病毒播散期分別起著不同作用。VZV 激活后，CD4+T 細(xì)胞的比例升高; 當(dāng) CD4+T 細(xì)胞極度缺乏時(shí)，皮損范圍擴(kuò)散、體內(nèi)病毒載量升高及病毒血癥時(shí)間延長(zhǎng)，出現(xiàn)全身泛發(fā)性皮損。CD8+T 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答在 HZ 患者中起重要的免疫防御作用，Steain 等研究發(fā)現(xiàn) HZ 患者背根神經(jīng)節(jié)周圍有大量記憶 CD8+T 細(xì)胞浸潤(rùn)，因抗原提呈細(xì)胞表面信號(hào)分子表達(dá)低下導(dǎo)致 CD8+T 細(xì)胞失去細(xì)胞毒性的能力。CD4+/ CD8+T 細(xì)胞比例失衡使機(jī)體免疫水平處于異常狀態(tài)誘導(dǎo) HZ 的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，VZV 激活后至出現(xiàn)典型皮疹前，CD4+T 和 CD8+T 細(xì)胞的比值顯著下降; 當(dāng)開始出現(xiàn)皮疹時(shí)，CD4+T / CD8+T比值開始逐漸增高，直至皮損消退后比值恢復(fù)到正常范圍。此外，學(xué)者發(fā)現(xiàn) HZ 急性期 CD4+T /CD8+T 比值與 PHN 的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)。因此有學(xué)者認(rèn)為，CD4+T / CD8+T 比值倒置可以作為 HZ 患者和高危人群的免疫監(jiān)視指標(biāo)。4． 3 CD4 輔助性 T 淋巴細(xì)胞亞群CD4 輔助性細(xì)胞包括 Th1，Th2，Th17 和調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞( regulatory T cell，Treg) 。目前 HZ 發(fā)生的原因之一是免疫系統(tǒng)的平衡被打破，Th 細(xì)胞發(fā)生偏移。有學(xué)者發(fā)現(xiàn) HZ 患者血清中 Th1 與 Th2 型細(xì)胞因子分泌水平增高，而 Zhang 等抽取 HZ 患者皰液進(jìn)行檢測(cè)得出不一樣的結(jié)果，結(jié)果發(fā)現(xiàn) Th1 型細(xì)胞因子 IL-2 和 TNF-a 低表達(dá)，Th2 型細(xì)胞因子 IL-4 和 IL-10 高表達(dá)，Th1 / Th2 比值發(fā)生偏移。以上結(jié)論說(shuō)明 Th1 和 Th2 細(xì)胞在 HZ 患者不同部位介導(dǎo)的免疫反應(yīng)機(jī)制是相似的，但其介導(dǎo)免疫應(yīng)答的強(qiáng)度不同，Th1 細(xì)胞介導(dǎo)免疫防御作用強(qiáng)于 Th2 細(xì)胞免疫引起局部皮膚和神經(jīng)組織病理?yè)p傷作用。Th17 是不同于 Th1 和 Th2 細(xì)胞獨(dú)特的 CD4+T細(xì)胞亞群。Th2 細(xì)胞分泌的 IL-4，IL-10 和 IL-13 等細(xì)胞因子能抑制 Th17 細(xì)胞分化、發(fā)育。但 Agata等研究發(fā)現(xiàn)，HZ 患者血清中 Th17 型細(xì)胞因子 IL-17，IL-23，IL-21 和 Th2 型細(xì)胞因子 IL-4 和 IL-12 表達(dá)水平均增高。由此說(shuō)明 HZ 發(fā)病中占明顯優(yōu)勢(shì)的 Th2對(duì) Th17 的抑制作用下降，表現(xiàn)出 Th2 型和 Th17 型的細(xì)胞因子高表達(dá)，機(jī)體處于免疫耐受狀態(tài)。近來(lái) Treg 細(xì)胞備受大家的關(guān)注，它在自身免疫性疾病、炎癥性疾病、器官移植、腫瘤和各種感染性疾病中均起著重要的作用，同時(shí)與 Th17 一起在病毒感染性疾病中相互調(diào)節(jié)共同維持機(jī)體免疫平衡。Treg 細(xì)胞通過(guò)調(diào)節(jié) CD4+T 細(xì)胞的功能間接參與 HZ的發(fā)生、發(fā)展。Xing 等選取 76 例急性期 HZ 患者，按照病情嚴(yán)重程度分為輕度、中度和重度組，分別檢測(cè)各組患者 T 淋巴細(xì)胞亞群分布情況。結(jié)果顯示，與健康對(duì)照組比較，HZ 組的 CD4+T 細(xì)胞降低，Treg 細(xì)胞顯著升高，CD4+T 細(xì)胞與 Treg 細(xì)胞呈負(fù)相關(guān); 與其他兩組相比，重度組 CD4+CD25+T 細(xì)胞內(nèi) Foxp3+表達(dá)顯著增強(qiáng)。由此說(shuō)明，HZ 患者體內(nèi) Treg 細(xì)胞大量地被激活從而抑制了 CD4+T 細(xì)胞的增殖、活化，且病情嚴(yán)重程度與 Treg 細(xì)胞抑制強(qiáng)度呈正相關(guān)。HZ 的預(yù)防和治療是基于對(duì)該病發(fā)病機(jī)理研究的深入而不斷發(fā)展的，近來(lái)對(duì) HZ 免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制的研究，提供了 HZ 預(yù)防和治療新的切入點(diǎn)。研究 VZV 基因和蛋白結(jié)構(gòu)與功能有助于研發(fā)具有抗病毒作用和阻止皰疹后神經(jīng)痛發(fā)生的小分子抑制劑，從細(xì)胞與分子水平深入了解 HZ 發(fā)病機(jī)制能為預(yù)防和治療 HZ 提供更加有效的治療方法和藥物。
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