文章轉(zhuǎn)載自：重癥腹型過敏性紫癜診治 1 例
作者：涂穎，何黎
皮膚位于人體體表最外層，除了具有吸收、分泌、排泄、代謝、免疫、體溫調(diào)節(jié)及感覺等生理功能外，還具有屏障功能。廣義的皮膚屏障功能包括皮膚物理屏障、滲透屏障、色素屏障、神經(jīng)屏障、免疫屏障等功能，狹義的皮膚屏障功能通常指皮膚的物理性或機械性屏障結構，即表皮滲透屏障功能。表皮滲透屏障既能防止外界化學、物理、機械、生物諸多因素對皮膚的損傷，又能防止水分、無機鹽等營養(yǎng)物質(zhì)經(jīng)表皮流失，并與皮膚其他屏障功能，如酸性屏障、微生態(tài)屏障、免疫屏障等有著密切的相互關系，共同維持皮膚正常生理代謝。現(xiàn)就表皮滲透屏障與其他屏障功能的相關研究進展綜述如下：
表皮滲透屏障是聯(lián)系機體內(nèi)部與外界環(huán)境的橋梁，主要由角質(zhì)層構成，即由 5 ～ 15 層細胞核和細胞器消失的角質(zhì)細胞間隔堆砌于連續(xù)的疏水性細胞間脂質(zhì)中形成的復層板層結構。70 年代，Peter Eli-as 教授形象的將這種結構特點比喻為“磚墻結構”，其中，角質(zhì)細胞是“磚塊”，由角質(zhì)形成細胞從基底層向角質(zhì)層移行過程中不斷的增殖和分化而成，細胞間脂質(zhì)構成“灰漿”，主要在表皮顆粒層板層小體合成，并以胞吐的形式釋放于角質(zhì)細胞間由神經(jīng)酰胺( ceramide，Cer ) ( 50% ) 、游 離 脂 肪 酸 ( 10% ～20% ) 、膽固醇( 25% ) 組成。同時，由中間絲聚合蛋白( filaggrin，F(xiàn)LG ) 與兜甲蛋白( loricrin，LOＲ) 、內(nèi)披蛋白( involucrin，INV) 等在角質(zhì)形成細胞的細胞膜上廣泛交聯(lián)形成了角化套膜，與細胞間脂質(zhì)相互交錯，可抵御蛋白酶的消化、酸堿刺激及外界刺激的侵襲，提高了表皮滲透屏障的穩(wěn)定性。因此，角質(zhì)細胞包埋于細胞間質(zhì)所構成的完整的角質(zhì)層結構，對維持皮膚屏障功能起到重要作用。
保持良好的皮膚屏障功能，防止水分丟失是角質(zhì)層的重要功能，對皮膚健康起著重要作用。正常情況下，角質(zhì)層經(jīng)表皮水分流失量為 2 ～ 5g/h·cm2，當角質(zhì)層受到破壞時，經(jīng)表皮水分丟失( transepidermalwater loss，TEWL) 將增加，如果角質(zhì)層全層剝脫，水分經(jīng)皮膚外滲可增加 30 倍。當外界濕度下降到零點以下時，水分會從皮膚表面蒸發(fā)直到角質(zhì)層表面與外周環(huán)境達到新的平衡為止。溫度降低時角質(zhì)層的水分含量也降低，所以寒冷、干燥的天氣皮膚容易開裂。如果細胞膜受損( 摩擦、過度使用去污劑或脂溶劑) ，即使在良好的環(huán)境濕度下水分也可以從細胞中喪失。此外，由于皮膚屏障功能減弱，皮損處水分彌散加速，皮膚更加干燥，并引發(fā)一系列炎癥、免疫反應，會加重各種皮膚病發(fā)生，如銀屑病、濕疹及特應性皮炎等。
表皮滲透屏障與其他皮膚屏障功能有著密切的聯(lián)系。當表皮滲透屏障受損時，可引起皮膚免疫異常、微生物感染等問題，同時，其他皮膚屏障功能異常時，也可進一步加重表皮滲透屏障功能受損。
近一個世紀前，Schade 首次提出了“酸衣”這個詞來描述角質(zhì)層的固有酸性，從而使較多科學家開始關注皮膚表面 p H 值變化的重要性。近十多年的研究表明，皮膚表面的 p H 值可影響表皮滲透屏障的穩(wěn)態(tài)、角質(zhì)層的完整性和凝聚力以及皮膚抗菌防御機制。正常皮膚偏酸性，p H 為5． 5 ～ 7． 0，最低可到 4． 0，皮膚只有在正常的 p H 值范圍內(nèi)，也就是處于弱酸性時，才能使皮膚抵御外界侵蝕的能力達到最佳狀態(tài)。
近年來研究表明，皮膚表面的 p H 值變化對維持正常表皮滲透屏障功能也非常重要。Maum 等用丙酮及膠帶破壞無毛老鼠表皮皮膚屏障，發(fā)現(xiàn)在酸性環(huán)境下表皮滲透屏障修復能力強于在中性環(huán)境下。Stenzaly 等的實驗表明，當阻斷或敲除參與角質(zhì)層酸化的磷脂酶 A2 或鈉離子交換器后，可破壞表皮滲透屏障穩(wěn)態(tài)和角質(zhì)層的完整性。Hachem等利用無毛老鼠模型，發(fā)現(xiàn)當皮膚表面 p H 值下降時，即使表皮基底層還沒有發(fā)生變化，表皮滲透屏障也可以得到恢復。
皮膚表面 p H 值影響表皮滲透屏障功能的原因，可能與表皮滲透屏障中脂質(zhì)成分合成過程中有多種關鍵酶是 p H 依賴性酶有關。例如，參與角質(zhì)層細胞間脂質(zhì)主要成分神經(jīng)酰胺合成的兩個關鍵酶是酸性磷脂酶和 β-葡糖腦苷脂酶，它們所需的 p H值分別是 4． 5 和 5． 6。實驗表明，當 p H 值從 5． 5 變?yōu)?7． 4 時，β-葡糖腦苷脂酶的活性可下降 10 倍。此外，板層小體分泌脂質(zhì)以及角質(zhì)層的層狀結構形成都需要酸性環(huán)境。
由于酸性環(huán)境可促進表皮滲透屏障的修復，因此，一些學者將酸性物質(zhì)用于治療和表皮滲透屏障受損相關皮膚病中，并取得較好的療效。Hachem等發(fā)現(xiàn)多羥基酸可改善新生兒及老年人表皮滲透屏障功能。我國學者賴維等研究發(fā)現(xiàn)特應性皮炎患者皮損部位 p H 值明顯高于正常皮膚，對酸/堿緩沖能力下降，用 5% L-乳酸凝膠涂抹于皮損表面后發(fā)現(xiàn)皮損處 p H 值下降，同時TEWL 值較未使用部位降低，表皮含水量升高。從而進一步說明臨床上可外用酸性物質(zhì)修復表皮滲透屏障，達到治療某些皮膚病的目的。
表皮滲透屏障功能對皮膚免疫反應也有調(diào)節(jié)作用。為了驗證表皮滲透屏障受損后對皮膚免疫反應所造成的影響，Godefroy 等用膠帶連續(xù)粘連的方法破壞 BALB /c 小鼠表皮滲透屏障，然后在小鼠皮膚上涂抹含白喉毒素無毒變異體( CＲM197 ) 及霍亂病毒的抗原，并分別在 21d 和 42d 再次涂抹，以加強免疫反應。結果發(fā)現(xiàn)在表皮滲透屏障受損的小鼠模型中可檢測到抗原免疫反應，而在正常小鼠模型中未檢測到這種抗原免疫反應。說明多種外界抗原可通過受損的表皮滲透屏障侵入人體，產(chǎn)生免疫及炎癥反應。Pan 等研究發(fā)現(xiàn)細胞外基質(zhì)中的游離脂肪酸、脂肪酸結合蛋白 4 和脂肪酸結合蛋白 5 在維持記憶 T 淋巴細胞正常生理功能中起到重要作用。絲氨酸棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶是角質(zhì)層細胞間脂質(zhì)中主要成分神經(jīng)酰胺合成的關鍵酶，Nakajima 等利用敲出了絲氨酸棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶的小鼠觀察神經(jīng)酰胺合成減少時皮膚免疫反應的變化。2 周后發(fā)現(xiàn)，朗格漢斯細胞較為活躍，其移行至淋巴結的能力也在增加，同時，γδT 淋巴細胞數(shù)量增多，皮膚出現(xiàn)過度角化、棘突、顆粒層的喪失和炎癥細胞浸潤，表現(xiàn)出銀屑病樣皮損。說明構成表皮滲透屏障“灰漿”的細胞間脂質(zhì)成分在誘導皮膚免疫反應中起到重要作用。
反過來，皮膚炎癥及免疫反應也可影響表皮滲透屏障功能。特應性皮炎患者皮損中 IL-22 表達明顯增高，Lou 等利用一種特殊的誘導轉(zhuǎn)基因皮膚模型，發(fā)現(xiàn) IL-2 可通過激活 GＲP 信號通路，不僅可引起以 Th2 為主要特征的免疫反應，還可引起表皮滲透屏障受損。
皮膚是人體抵御病原菌的入侵與生長的第一道屏障，在皮膚上有許多微生物存在，其中一部分由于長期互相適應的結果，可較長時間寄生在人體的皮膚上，稱為皮膚正常微生物群，簡稱皮膚正常菌群。這些微生物之間，微生物與宿主之間緊密聯(lián)系，相互影響，構成了皮膚微生態(tài)。因此，表皮滲透屏障和微生態(tài)也構成了相互作用的統(tǒng)一體，兩者任何一方發(fā)生改變都有可導致疾病的發(fā)生。
van Drongelen 等研究表明，沉默了角質(zhì)層中角質(zhì)細胞上角化套膜中主要成分絲聚合蛋白后，金黃色葡萄球菌在表皮的定植顯著增加，其誘導的 IL-8 表達也增加，皮膚產(chǎn)生炎癥反應及感染。Jinnestl等通過對比研究 30 例特應性皮炎成年患者表皮滲透屏障的變化與細菌定植之間的相關性發(fā)現(xiàn)，皮損處金黃色葡萄球菌、馬拉色菌及念珠菌表達陽性的特應性皮炎患者，其經(jīng)表皮水分流失較這些細菌及真菌表達陰性的患者增加。說明當表皮滲透屏障被破壞后，會促進細菌在皮膚的定植，大量的微生物定植可促進微生物抗原通過受損的表皮滲透屏障侵入皮膚，從而導致與 Ig E 相關的變態(tài)反應發(fā)生。
同時，皮膚作為機體抵御病原菌的入侵與生長的第一道屏障，在防御微生物方面，除了表皮滲透屏障、偏酸性的環(huán)境外，還得益于機體固有的防御機制，即抗菌肽，抗菌肽是在皮膚上大量表達的小肽，主要在表皮深層產(chǎn)生，并輸送到角質(zhì)層，在抵御潛在病原體的第一道防線中起著至關重要的作用。目前在人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)存在于皮膚的抗菌肽主要有防御( defensins) 家族和cathelicidins 家族。Aberg 等研究發(fā)現(xiàn)，表皮通透屏障功能受到破壞 1h 后，表皮抗菌多肽蛋白及其 mＲNA 的表達明顯增強，Catheli-cidin ( LL-37 ) mＲNA 及 β-防 御 素 表 達 也 增 高。Clausen 等實驗也證實了表皮微生態(tài)與表皮滲透屏障之間的相關性，通過檢測 25 例特應性皮炎患者皮損處及非皮損處以及 11 名健康對照者角質(zhì)層中β-防御素、TEWL 及皮損評分，發(fā)現(xiàn)皮損區(qū) β-防御素明顯高于非皮損區(qū)及健康對照組，并且 TEWL 及皮損評分也較高。Czarnowicki 等用凡士林涂抹于特應性皮炎患者皮膚表面，發(fā)現(xiàn)絲聚合蛋白及兜甲蛋白表達增加，同時，抗菌肽表達也增加。這些研究都表明了表皮滲透屏障受損可影響皮膚微生態(tài)平衡，對皮膚生物防御功能起到重要作用。
綜上所述，表皮滲透屏障功能對皮膚的多種生物功能起到重要調(diào)節(jié)作用，并與其他皮膚屏障功能，例如免疫屏障、酸性屏障及微生態(tài)共同構成一個整體防御系統(tǒng)。當某一功能發(fā)生變化，則會影響其他功能，導致皮膚病發(fā)生。因此，在皮膚病臨床治療中不僅需要抗免疫、抗炎治療，還需要注意修復受損的皮膚屏障，調(diào)節(jié)皮膚表面酸性環(huán)境以及維持微生態(tài)的穩(wěn)態(tài)。例如: 研究證實，特應性皮炎 TEWL 升高，并且有炎癥反應及細菌定植，提示該病不僅存在表皮滲透屏障受損，還存在免疫屏障、微生態(tài)屏障受損，因此臨床治療該病不僅需要抗炎治療，還需修復表皮滲透屏障，抗菌治療。
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