文章轉(zhuǎn)載自：中國醫(yī)學文摘·皮膚科學2017年第3期
作者：韓佳彤，王佩茹，王秀麗
皮膚的外源性老化主要由長期日曬導致，又稱為皮膚光老化，臨床表現(xiàn)為皮膚粗糙、深皺紋、色斑和毛細血管擴張等皮膚老化外觀。皮膚老化常常伴隨皮膚的屏障功能障礙。皮膚屏障由水脂膜和“磚墻”樣結(jié)構(gòu)組成，對表皮和真皮進行隔離與防護，并對維持機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定起重要作用，多種皮膚病如特應(yīng)性皮炎、銀屑病、接觸性皮炎等都與皮膚屏障功能的穩(wěn)定有關(guān)。既往研究發(fā)現(xiàn)，光動力療法除了治療皮膚腫瘤、尖銳濕疣和痤瘡等疾病外，還可以治療和預防光老化，并且對皮膚屏障功能亦有影響。本文將從臨床和機制研究兩個層面進行闡述。
皮膚老化分為內(nèi)源性老化和外源性老化。前者是指隨著年齡增長皮膚的自然老化，后者則是指由外界環(huán)境因素造成的皮膚老化，由于日光中紫外線的長期反復照射是環(huán)境中影響皮膚老化最重要的因素，因此外源性老化又稱為光老化。光老化的皮膚主要表現(xiàn)為皮膚松弛、粗糙、皺紋、色斑和毛細血管擴張，不僅影響美觀，還可發(fā)展為皮膚癌前病變和皮膚腫瘤。在組織學水平上，光老化皮膚的表皮萎縮伴棘層變薄或表皮增厚伴棘層肥厚，真表皮交界處扁平化，表皮突消失; 最具特征性的改變?yōu)檎嫫つz原結(jié)構(gòu)的退行性變: 真皮中含量最豐富的 I 型膠原蛋白含量減少，導致皮膚韌性降低，抗拉能力減弱，無法維持飽滿充盈; I 型膠原蛋白和彈力纖維變性，發(fā)生異常增厚、卷曲，無定形彈力蛋白樣物質(zhì)沉積，使皮膚失去其原有的彈性和順應(yīng)性，從而出現(xiàn)松弛、皺紋。因此，對抗皮膚光老化，重塑膠原異常結(jié)構(gòu)是最重要的目的。
廣義的皮膚屏障功能包括物理性屏障、色素屏障、神經(jīng)屏障、屏障等與皮膚功能相關(guān)的屏障作用，本文所指的是狹義的皮膚屏障，通常僅指物理性或機械性屏障結(jié)構(gòu)，是由水脂膜和角質(zhì)細胞與細胞間脂質(zhì)組成的“磚墻”樣結(jié)構(gòu)構(gòu)成。皮膚屏障結(jié)構(gòu)的最外層防線是水脂膜，其中的脂質(zhì)不僅可以潤滑皮膚，還可以減少水分蒸發(fā)，水脂膜中含有的天然保濕因子還具有重要的保水功能。角質(zhì)細胞是皮膚屏障“磚墻”樣結(jié)構(gòu)中的“磚塊”，其胞質(zhì)內(nèi)的角蛋白纖維束致密而堅實，和不溶性的角質(zhì)包膜共同行使其屏障功能。細胞間脂質(zhì)作為磚塊間的“灰漿”，具有典型的脂質(zhì)雙分子層膜結(jié)構(gòu)，是物質(zhì)進出表皮的有力屏障。
皮膚屏障一方面可保護皮膚不被外界不利因素入侵，另一方面可防止皮膚和機體內(nèi)的水分、營養(yǎng)成分和電解質(zhì)等物質(zhì)的流失，幫助維持機體內(nèi)環(huán)境的相對穩(wěn)定。皮膚屏障功能的損傷表現(xiàn)在角質(zhì)層含水量減少、經(jīng)皮水分流失( TEWL) 增多、p H 值改變、皮膚脂質(zhì)含量和成分異常。皮膚屏障功能受損會引起皮膚干燥、皮膚老化、特應(yīng)性皮炎、銀屑病、日光性皮炎等皮膚病。急性紫外線照射可以削弱皮膚的屏障功能，對角質(zhì)細胞應(yīng)變力、內(nèi)聚力和機械完整性造成嚴重損害，從而破壞皮膚屏障功能。慢性紫外線照射可使皮膚角質(zhì)層含水量降低，經(jīng)皮水分流失增多，導致光老化皮膚的屏障功能受損。自然老化皮膚的基底層角質(zhì)形成細胞增殖減弱，導致表皮變薄，真表皮連接處變平坦，表皮突變短，此表皮變化也發(fā)生在光老化皮膚。真表皮連接的扁平化減少了真表皮的接觸面積，使真表皮間營養(yǎng)物質(zhì)交換減少，對角質(zhì)形成細胞的增殖和活性產(chǎn)生影響，間接影響了皮膚屏障功能。自然老化皮膚的角質(zhì)層含水量略有降低或維持不變，經(jīng)皮水分流失不變，皮脂含量減少，光老化皮膚也可能出現(xiàn)類似皮膚屏障功能改變。皮膚屏障受損同樣也會加速皮膚老化。因而，皮膚屏障功能受損和皮膚光老化通常同時存在并互為加重因素。
光動力療法( photodynamic therapy PDT ) 是一種聯(lián)合應(yīng)用光敏劑及相應(yīng)光源，在氧的參與下，發(fā)生光動力效應(yīng)而選擇性破壞病變組織的新療法，在皮膚科應(yīng)用于皮膚癌前病變、皮膚腫瘤、尖銳濕疣、痤瘡等疾病的治療。2002 年 Ｒuiz-Ｒodrfguez 等首次提出光動力嫩膚的概念，2010 年 Bruscino 等首次報道光動力療法在治療日光性角化病的同時具有嫩膚作用。隨后，數(shù)項研究證實光動力療法對光老化皮膚的膠原結(jié)構(gòu)異常有改善，而且不同光源嫩膚效果有差異，微針預處理可增強光動力的光老化改善作用。由于皮膚光老化和皮膚屏障功能損傷往往同時存在，皮膚屏障的修復是光老化和其他光線誘導性皮膚疾病治療的基礎(chǔ)。多項研究表明，光動力療法改善皮膚光老化治療同時，亦改善了皮膚屏障功能。
經(jīng)典的光動力治療采用 635nm 的紅光為光源，穿透較深而且與原卟啉Ⅸ的吸收峰一致。紅光本身亦具備一定嫩膚作用。Ji 等對前臂伸側(cè)光老化皮膚進行紅光-光動力與單純紅光治療的對比研究，結(jié)果顯示光動力和單純紅光在組織學上均使皮膚膠原排列紊亂和彈力纖維變性得到改善; 但與單純紅光組相比，紅光-光動力組的光老化皮損外觀有更顯著的改善，且角質(zhì)層含水量有更明顯的升高，經(jīng)皮水分流失的減少也更加顯著，表明與單純紅光治療相比光動力治療不僅有更好的嫩膚效果，而且能從更大程度上改善皮膚屏障功能。
強脈沖光( intense pulsed light，IPL) 是常用的嫩膚光源，其波長在 500nm ～ 1200nm 范圍內(nèi)，涵蓋了PpⅨ的吸收峰，是光動力療法理想的治療光源。張海艷等對頸部光老化皮膚的分區(qū)研究顯示，光動力組和單純 IPL 與紅光組在皮膚亮度、彈性、厚度方面均有提高，黑色素指數(shù)均降低，而這些指標的改善均在光動力組更為明顯; 治療后隨訪 12 周，IPL-光動力治療的光老化皮膚角質(zhì)層含水量持續(xù)增多，經(jīng)皮水分流失持續(xù)減少，而紅光-光動力治療區(qū)域在隨訪初期顯示出一過性的角質(zhì)層含水量降低和經(jīng)皮水分流失增多，可能反映了紅斑、水腫等副作用導致的皮膚屏障破壞。該兩項指標在隨訪后期均優(yōu)于治療前水平，提示光動力治療對皮膚屏障最終為有利影響。盡管皮膚屏障也與皮脂水平相關(guān)，但該研究未檢 測 到 光 動 力 治 療 后 皮 脂 水 平 有 意 義 的 改 變。Yang 等進行的半臉對照實驗結(jié)果顯示，IPL-光動力治療組的光老化評分降低比 IPL 組更為明顯，且前額和眼角皮膚的 p H 值的上調(diào)和角質(zhì)層含水量的提高均比單純 IPL 治療組顯著，表明 IPL-光動力療法在治療光老化的同時改善皮膚屏障功能，且作用比單純 IPL 更顯著。
Gold 等的研究表明，短接觸( 30-60min) IPL-光動力治療與單獨 IPL 治療相比對光老化皮損的改善程度更高，對魚尾紋、色斑、粗糙、毛細血管擴張的療效均優(yōu)于單獨 IPL 治療，且對日光性角化病皮損的清除率也更高。此外，Clementoni 等對 21 例患者在敷藥前采用微針滾輪預處理面部皮膚，進行紅光和 IPL 光源照射，于治療后 3 個月、6 個月時進行光老化評分評估，均有顯著改善; 并且與治療前相比，90% 的患者治療后 6 個月時在臨床改善程度上有大于 50% 的提高。表明微針滾輪預處理有良好的耐受性，可增強皮膚對 ALA 的吸收和滲透，提高臨床療效。
光動力治療的不適主要來自于治療過程中或治療后的疼痛、紅斑、水腫、結(jié)痂等不良反應(yīng)，強脈沖光可能不良反應(yīng)更輕微。權(quán)衡不良反應(yīng)和效果，低劑量光動力療法更適合治療光老化。Kosaka 等提出低濃度、短敷藥時間可減少光動力治療不良反應(yīng)的發(fā)生，建議光動力嫩膚采用 5% ALA，敷藥時間 2h更佳。
雖然多項研究已證實光動力療法在治療光老化的同時可改善皮膚屏障，但目前臨床上光動力療法尚未單獨用于改善皮膚屏障的治療。但在皮膚光老化、日光性角化病和痤瘡的各項治療方案中，光動力療法具有改善皮膚屏障的額外優(yōu)勢。
光動力療法對光老化皮膚的皺紋、松弛等有顯著改善，在微觀結(jié)構(gòu)水平，主要體現(xiàn)在對真皮膠原的重塑作用，尤其是Ⅰ型和Ⅲ型膠原。Marmur和Orringer 等均在超微結(jié)構(gòu)水平證實 ALA-光動力治療后真皮Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原的水平均顯著提高，且與光老化皮膚外觀改善的相關(guān)。Bjerring采用 0． 5% 的 ALA，以劑量為 7J/cm2的 IPL 單次光動力治療，72h 后對人皮膚進行檢測，發(fā)現(xiàn)敷藥 15min后照光組Ⅲ型膠原產(chǎn)量提高 208% ，敷藥 3h 后照光組 3 型膠原產(chǎn)量提高 483% 。在動物模型上，Park等的研究表明，UV 照射后，小鼠的膠原含量降低，彈力蛋白樣變性物質(zhì)沉積增多; ALA-光動力治療后的第 2 天至第 21 天膠原含量增多，彈力蛋白樣變性物質(zhì)含量減少。Lv 等在建立光老化動物模型時，采用光動力干預，發(fā)現(xiàn) ALA-光動力可以預防無毛小鼠光老化的產(chǎn)生; 應(yīng)用雙光子顯微鏡對真皮膠原進行評估，光動力預防干預組不僅膠原密度增高，并且膠原纖維的排列形態(tài)也更加均勻平滑。
在細胞水平上，成纖維細胞是真皮中產(chǎn)生膠原的主力軍，而光老化皮膚中的成纖維細胞由于暴露于大量退化的膠原蛋白中，其增殖能力和膠原蛋白的合成能力均降低。紫外線照射后的真皮成纖維細胞形態(tài)擴張，伴內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腫脹，而 ALA-光動力治療可使真皮成纖維細胞的形態(tài)趨于正常化。Zhou等的研究表明，ALA-光動力不僅使光老化的成纖維細胞基質(zhì)金屬蛋白酶( MMP) 的水平升高，而且誘導了光老化的成纖維細胞氧化損傷和凋亡，并且從一定程度上避免損傷正常的成纖維細胞。此外，光動力療法對成纖維細胞分子水平的影響也有相關(guān)研究: Yong 等對光動力嫩膚作用的分子機制進行體外實驗，發(fā)現(xiàn) ALA-光動力不僅增強成纖維細胞的活性和增殖能力、提高Ⅰ型膠原表達量，而且通過產(chǎn)生活性氧( ＲOS ) 激活成纖維細胞的 EＲK 通路。
另外，隨著真表皮相互作用相關(guān)研究的深入，越來越多的證據(jù)表明，光動力療法也可間接作用于真皮成纖維細胞促進膠原重塑。由于光老化皮膚中部分降解和碎片化膠原纖維的積累會抑制膠原新生，因此 MMP 對陳舊膠原的水解和新膠原的合成而言至關(guān)重要，早期一過性 MMP3 升高進一步降解已經(jīng)斷裂的膠原。Karrer 等研究表明，ALA-光動力不僅可直接誘導真皮成纖維細胞 MMP 的產(chǎn)生，還可通過作用于表皮角質(zhì)形成細胞分泌可溶性分子，間接作用于成纖維細胞促進 MMP 的合成。Kim 等對角質(zhì)形成細胞進行低劑量 ALA-光動力處理后，取其上清液刺激成纖維細胞，可使成纖維細胞的膠原產(chǎn)量增多，并檢測到上清液中的 IL-1α，IL-6 和 TNF-α 水平升高，提出 ALA-光動力不僅直接作用于成纖維細胞參與膠原重塑，還可通過表皮角質(zhì)形成細胞的參與間接發(fā)揮作用。
光動力療法對皮膚光老化色斑的影響可能通過光動力作用，使得高度增生的表皮細胞發(fā)生不同程度的凋亡和壞死，最終色斑淡化或消失。光動力療法改善角質(zhì)層含水量，經(jīng)表皮失水率的機制尚無深入研究，可能與其清除異常的表皮細胞使得表皮細胞趨于正常化相關(guān)。在日光性角化病的治療中，光動力療法通過壞死和凋亡相關(guān)通路殺死惡性的角質(zhì)形成細胞，同時 Pp IX 也聚集在病灶周圍的角質(zhì)形成細胞中，亞致死量的光動力效應(yīng)可促進表皮角質(zhì)形成細胞的更替。或者，異常角質(zhì)形成細胞可特定吸收光敏劑，產(chǎn)生光動力學效應(yīng)并最終脫落，正常表皮細胞再生，光老化皮膚的干燥粗糙得到緩解，皮膚屏障的“磚墻”結(jié)構(gòu)重塑，皮膚屏障功能恢復。有研究表明，MAL-PDT 治療后皮膚厚度增加，超聲檢測表皮下低回聲帶厚度降低，意味著表皮厚度增加，有利于加固皮膚屏障，其機制可能與光動力促進正常表皮角質(zhì)形成細胞再生有關(guān)。
光動力療法可以改善皮膚光老化的皺紋、色斑等表現(xiàn)，并且清除光老化相關(guān)的皮膚癌前病變，其作用確切，并且同時改善角質(zhì)層含水量和經(jīng)皮失水率。治療效果方面已經(jīng)有一些光敏劑、光源、濃度、照光劑量和療效相關(guān)的研究。但是具體機制尚未完全闡明，尤其是針對皮膚屏障功能的研究比較缺乏，仍待進一步探索研究。
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