天天舔天天射天天色-婷婷综合网在线观看-韩国毛片免费全部播放完整-欧美一卡二卡在线免费-亚洲无人区码一二三区-亚洲欧美在线综合一区二区三区-人妻丰满熟妞av无码区色欲-国产精品一二三区高潮视-亚洲福利区一区二区三区

中國皮膚性病醫(yī)學雜志2017年01期

作者：胡彬，謝遙，王峰，陶夢穎，蔣丹，劉密，朱明芳

人體通過皮膚與外界分界，但皮膚的作用卻遠遠超過了其物理屏障的作用，它還是人體一個巨大的免疫反應場所，皮膚中的多種免疫細胞介導的免疫反應維持著人體與外界環(huán)境的和諧共存，角質(zhì)形成細胞是表皮主要的細胞組分，在皮膚免疫反應中發(fā)揮著重要作用，在疾病狀態(tài)下，各免疫反應環(huán)節(jié)的異常可促進疾病的發(fā)生發(fā)展。本文就角質(zhì)形成細胞與皮膚免疫及相關疾病的關系做一綜述如下。

1 角質(zhì)形成細胞的免疫監(jiān)視作用

在皮膚的免疫反應中，角質(zhì)形成細胞表達的 Toll 樣受體和 NOD 樣受體能夠感知抗原并調(diào)節(jié)免疫反應，識別無害的共生性微生物和有害的抗原，起到免疫監(jiān)視的作用。角質(zhì)形成細胞表達的受體感知微生物的代謝產(chǎn)物并識別進化高度保守的微生物結(jié)構(gòu)，例如，脂多糖、肽聚糖、細菌鞭毛蛋白和核酸等，這個過程被稱 為 病 原 相 關 性 分 子 識 別 模 式( p AMps)。Toll 樣受體是上述受體中研究的最為詳盡的受體，是模式識別受體( PRRS) 的家族成員之一，見于細胞表面、細胞膜和其他細胞器中。Toll 樣受體在維持組織細胞穩(wěn)態(tài)過程中起著很重要的作用，Phosphoinositide 3-kinase ( PI3K)能雙向調(diào)節(jié) toll 樣受體信號，PI3K 信號通路在單核細胞受內(nèi)毒素激活后能通過負反饋機制限制前炎癥反應和細胞凋亡，并 且 能 調(diào) 節(jié) 細 胞 TH1 /TH2 平 衡。Toll 樣受體能夠被多種內(nèi)源性的分子激活，并引起炎癥反應或?qū)е陆M織細胞的損傷。表皮的角質(zhì)形成細胞能夠表達許多 Toll 樣受體，一部分受體是跨膜受體如: TLＲ1，TLＲ2，TLＲ4，TLＲ5 和 TLＲ6; 另一 部 分 存 在 于 細 胞 內(nèi) 如: TLＲ3，TLＲ9。角質(zhì)形成細胞表達的 Toll 樣受體對皮膚的免疫反應起著重要的促進作用，Toll 樣受體的激活觸發(fā)了核轉(zhuǎn)錄因子-κB( NF-κB) 和干擾素的表達，從而引起免疫和炎癥反應。

NOD樣受體 ( Nod-like receptors ) 也是模式識別受體的家族成員之一，NLＲs包含 3 個亞家族: CAＲD-containing NODs( 含 CAＲD 結(jié)構(gòu)域的 NODs) ，PYD-Contai-ning NALPs( 含 PYD 結(jié)構(gòu)域的 NALPs) ，BIＲ-containing NAIPs ( 含BIR 結(jié)構(gòu)域的NAIPs) ，其中 CAＲD-containing NODs 亞家族中 NOD1 和 NOD2 蛋白是最早發(fā)現(xiàn)的胞內(nèi)微生物傳感器，它們感受細菌肽聚糖成分等，而 PYD-containing NALPs 亞家族感受病毒的、真菌的和自身成分。這些受體的激活能通過炎癥復合小體( N 樣受體、適應性 ASC 蛋白和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶原) 導致前炎癥信號通路的激活。炎癥復合小體的裝配導致了半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶原的激活，從而引起 Pro-IL-1β 和 Pro-IL-18 的激活，產(chǎn)生前炎癥細胞因子。而當危險信號刺激人體后能通過 NOD 樣受體的激活而產(chǎn)生炎癥反應( 危險相關分子模式) 。有研究表明，紫外線照射能激活人角質(zhì)形成細胞的炎癥復合小體，從而介導炎癥反應。因此，當皮膚暴露在半抗原或者高劑量的紫外線的情況下，角質(zhì)形成細胞內(nèi)復雜的炎性復合小體內(nèi)的感受器被激活，引起 caspase 激活，并促進關鍵的前炎癥細胞因子的產(chǎn)生和激活。

綜上，角質(zhì)形成細胞表達的受體通過病原相關性分子識別模式( PAMPs) 或危險相關性分子模式( DAMPs) 過程導致組織中固有的免疫細胞激活并產(chǎn)生和維持炎癥反應。角質(zhì)形成細胞在皮膚的屏障作用被打破之后通過分泌 IL-1β 和白細胞的激活起著免疫監(jiān)視作用。

2 角質(zhì)形成細胞與先天免疫介質(zhì)

抗菌多肽的產(chǎn)生是真核生物抵抗進化保守抗原的防御機制，在損害的表皮細胞表面產(chǎn)生，能夠通過直接消滅抗原來抵御微生物侵入宿主，一些抗菌多肽通過破壞細菌的細胞膜起到保護作用，在系統(tǒng)性非特異性反應發(fā)生之前快速抑制細菌的生長。但是在活動性感染中這種直接殺菌的作用并不是其產(chǎn)生保護作用的主要機制，研究發(fā)現(xiàn)還與如下機制有關: 激活趨化因子; 招募宿主的免疫細胞( DCs 細胞或 T 細胞) 調(diào)節(jié)細胞因子的釋放; 調(diào)節(jié) TLＲ 通路。角質(zhì)形成細胞是抗菌多肽的重要來源，包括 β 防御素和抗菌肽。在皮膚感染過程中，T 細胞分泌的細胞因子能上調(diào)局部角質(zhì)形成細胞產(chǎn)生抗菌多肽，而輔助性 T17 細胞產(chǎn)生的 IL-17A 和 IL-22 對角質(zhì)形成細胞抗菌多肽的上調(diào)作用更加顯著，而抗菌多肽對皮膚和黏膜的免疫調(diào)節(jié)起著重要作用。這就為角質(zhì)形成細胞與皮膚適應性免疫細胞之間提供了聯(lián)系。臨床研究發(fā)現(xiàn)抗菌多肽在銀屑病患者的皮膚中呈現(xiàn)高表達，這也很好的解釋了為什么在銀屑病患者中很少發(fā)生皮膚感染。另有研究表明銀屑病患者角質(zhì)形成細胞通過產(chǎn)生抗菌肽 LL37 打破自我耐受從而促進疾病的發(fā)生發(fā)展。

在人類角質(zhì)形成細胞中，抗菌肽的表達與多種因素有關，如抗原的刺激、維生素 D3、皮膚傷口等。在對傷口周圍角質(zhì)形成細胞的研究中發(fā)現(xiàn)，抗菌多肽與 Toll 樣受體及維生素 D 之間有著密切的聯(lián)系，傷口周圍的角質(zhì)形成細胞高表達 Toll 樣 受 體 2、抗 菌 肽 LL37 和CYP27B1 能促進 25 ( OH ) VD3 向 1，25( OH)2VD3 轉(zhuǎn)化，而活性的 1，25 ( OH)2VD3 與 T 細胞分泌的 IL-17A 協(xié)同作用正反 饋 調(diào) 節(jié) 角 質(zhì) 形 成 細 胞 LL37 的 表達，且抗菌肽 LL37 又加強了免疫細胞中 Toll 樣受體信號的轉(zhuǎn)導，從而啟動細菌識別過程中細胞因子級聯(lián)反應。因此，皮膚表層是有效調(diào)節(jié)抗菌多肽的場所。

另外，角質(zhì)形成細胞結(jié)構(gòu)性的分泌或誘導釋放許多的細胞因子，包括 IL-1，IL-6，IL-10，IL-18，IL-33 和 腫 瘤 壞 死 因子。而角質(zhì)形成細胞產(chǎn)生的 IL-1 在皮膚免疫反應中有著重要作用。IL-1 是一個有著廣泛生物效應的多效性細胞因子，包括激活輔助性 T 細胞和樹突狀細胞以 及 促 進 B 細 胞 的 成 熟 與 克 隆 擴增。在皮膚中，角質(zhì)形成細胞結(jié)構(gòu)性的合成 Pro-IL-1α 和 Pro-IL-1β，在快速應對細菌威脅的時候能通過炎癥小體的激活而導致前炎癥因子的釋放，而這個過程又可激活 caspase-1 將前炎癥因子 Pro-IL-1β 剪切 生 成 炎 癥 因 子 IL-1β，而IL-α 的進一步產(chǎn)生又將信號放大導致鄰近表皮細胞的反應。但是 IL-1α 的分泌的調(diào)節(jié)卻沒有研究的很透徹。最近的一項研究提示，大鼠表皮的角質(zhì)形成細胞中富有的 Pro-IL-1α 因 caspase-8 的減少而導致活性的 IL-1α 的釋放。從而表明 caspase-8 在角質(zhì)形成細胞中的調(diào)節(jié)作用可能是負相關的。通過角質(zhì)形成細胞IL-1α 過表達的轉(zhuǎn)基因小鼠模型中發(fā)現(xiàn)模型小鼠有著皮膚炎癥性表型，從而反應了 IL-1α 在皮膚炎癥中有著重要的作用。另 外 IL-1α 有 著 許 多 家 族 成員，例如 IL-1F6，且它在皮膚免疫病理中起著重要作用。因為在角質(zhì)形成細胞 IL-1F6 過表達的轉(zhuǎn)基因小鼠中也有著皮膚炎癥性表型。另外 IL-1F6 在銀屑病患者上皮組織中的表達增加也提示 IL-1F6 可 能 參 與 了 銀 屑 病 的 免 疫 病 理機制。

角質(zhì)形成細胞還是細胞趨化因子的重要來源并能表達趨化因子受體，從而通過吸引不同類型細胞聚集于皮膚調(diào)節(jié)免疫反應。在疾病狀態(tài)下如銀屑病和皮膚 T 細胞淋巴瘤中，角質(zhì)形成細胞通過表達 CCL20，CXCL9，CXCL10 和 CXCL11選擇性的吸引效應 T 細胞到皮膚，從而表現(xiàn)出特征性的 T 細胞浸潤現(xiàn)象。銀屑病患者中激活的角質(zhì)形成細胞也能通過產(chǎn)生 CXCL1 和 IL-8 招募中性粒細胞聚集于炎性的皮膚組織中。而表達的CCL20 可以調(diào)節(jié)朗格漢斯前體細胞向表皮轉(zhuǎn)移。

因此，角質(zhì)形成細胞作為一種前炎癥效應細胞，能協(xié)同的產(chǎn)生抗菌多肽、前炎癥細胞因子和趨化因子，在機體最外層迅速的對有害刺激產(chǎn)生反應。

3 角質(zhì)形成細胞的非經(jīng)典抗原提呈作用

角質(zhì)形成細胞也有表達 MHCII 類分子的能力，研究顯示在許多的以 T 細胞浸潤為特征的皮膚疾病中也發(fā)現(xiàn)了角質(zhì)形成細胞表達 MHCII 類分子。這提示了角質(zhì)形成細胞可能以多種角色參與了皮膚的免疫反應，可能作為一種非經(jīng)典的抗原提呈細胞對皮膚的免疫的啟動發(fā)揮著作用。

在體內(nèi)和體外實驗中發(fā)現(xiàn)角質(zhì)形成細胞誘導產(chǎn)生 T 細胞的無效應性和免疫耐受比 T 細胞的激活更顯著。然而，角質(zhì)形成細胞能促進超級抗原激活靜態(tài) T細胞的增殖以產(chǎn)生強烈的免疫反應，這也表明角質(zhì)形成細胞能提供 T 細胞增殖所必須的信號。近來研究發(fā)現(xiàn)角質(zhì)形成細胞能誘導 CD4+和 CD8+記憶 T 細胞的功能反應。能處理多肽抗原并提呈給CD4+T 細胞，從而導致輔助型 T1 細胞和輔助型 T2 細胞型細胞因子的分泌，另外還能處理病毒編碼的和外生性的多肽并提呈給 CD8+T 細胞，最終引起細胞因子的產(chǎn)生和靶細胞的裂解。因此，雖然角質(zhì)形成細胞不能誘導幼稚 T 細胞，但是它能潛在的誘導記憶( 經(jīng)歷過抗原刺激的) T 細胞發(fā)生免疫反應。由此可見，角質(zhì)形成細胞在特異性抗原的耐受和激活方面扮演著抗原提呈細胞的角色。

4 角質(zhì)形成細胞與炎癥反應

角質(zhì)形成細胞皮膚免疫功能的發(fā)現(xiàn)起源于皮膚對局部用藥引起的接觸性過敏反應，因此提出角質(zhì)形成細胞的激活可能早于 T 細胞的聚集。這一發(fā)現(xiàn)也更明晰了角質(zhì)形成細胞和其所分泌的細胞因子可能在皮膚炎癥反應擴散中具有一定作用。動物實驗表明角質(zhì)形成細胞功能紊亂能夠觸發(fā)系統(tǒng)性自身免疫性淋巴細胞反應。角質(zhì)形成細胞 CD40 的過表達導致了表皮中多于 90% 的朗格漢斯細胞的減少和樹突狀細胞的增多，這也表明了 CD40 能夠促進郎格漢斯細胞由表皮向真皮的遷移。而這可能參與了巨大淋巴結(jié)和自身抗體的形成，同時也表明淋巴細胞對皮膚抗原的免疫耐受被打破。另外通過敲除 IKB 激酶 β( IKKβ)目標性的阻斷 NF-κB 通路同樣增強了皮膚的炎癥反應; 而在用痤瘡丙酸桿菌刺激角質(zhì)形成細胞的體外實驗中，角質(zhì)形成細胞產(chǎn)生的前炎癥細胞因子或趨化因子能激活 TLＲ2，TLＲ4，NF-κB、MAPK 的信號通路，最終通過巨噬細胞或其他免疫細胞的聚集產(chǎn)生局部的炎癥反應。這些都支持 NF-KB 在炎癥反應中的重要地位，且對炎癥的反應呈現(xiàn)雙向調(diào)節(jié)作用。另外小鼠結(jié)構(gòu)性激活信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活子 3( STAT3) 能在銀屑病樣情況下導致 IL-23 受體等炎癥細胞因子受體的下調(diào)。由此可見，角質(zhì)形成細胞所分泌的細胞因子及導致關鍵信號通路的激活是介導皮膚炎癥反應的重要免疫病理過程。

來源于角質(zhì)形成細胞細胞因子表達的改變能激活免疫細胞也能調(diào)節(jié)皮膚腫瘤的發(fā)展。例如，結(jié)構(gòu)性的表達 NKG2D配體視黃酸早期轉(zhuǎn)錄因子 1( ＲAE1) 導致NK 細胞、γδT 細胞和 CD8+αβT 細胞中NKG2D 活化受體表達下調(diào)，反過來又導致 NK 細胞的細胞毒性缺陷，從而增強腫瘤細胞的敏感性。NKG2D 與配體 ＲAE1結(jié)合的生物學效應也在皮膚病毒感染中起著重要調(diào)節(jié)作用。另外，角質(zhì)形成細胞中一過性的 ＲAE1 表達上調(diào)能導致γδT 細胞和郎格漢斯細胞在表皮中重分布的炎癥表型，隨后引起非正常的 αβ T細胞匯聚，由此表明急性改變 NKG2D配體 ＲAE1 的表達能開啟一種快速的、多層面的免疫反應。

綜上所述，角質(zhì)形成細胞在皮膚的免疫反應中參與了多個環(huán)節(jié)，它可以通過受體識別模式來將信號轉(zhuǎn)導，介導炎癥和免疫反應，并且在抗原刺激下，還可以產(chǎn)生抗菌肽和細胞因子和趨化因子，從而引起其他免疫細胞向表皮聚集，發(fā)揮免疫保護作用，另外角質(zhì)形成細胞還可以識別抗原，作為非經(jīng)典的抗原提呈+細胞將抗原提呈給 T 細胞，完成免疫應答。上述角質(zhì)形成細胞在皮膚免疫中的作用與皮膚免疫相關疾病十分密切，深入研究角質(zhì)形成細胞在皮膚免疫中的作用有助于為皮膚免疫相關性疾病的藥物治療提供新的思路。

醫(yī)療美容領域的“黑科技，開創(chuàng)“電漿新時代”!

顛覆之星利用輝光放電時產(chǎn)生的活性氧自由基（包括熱能、紫外輻射、帶電粒子、中性活性反應基團如單態(tài)氧、臭氧、氮氧化物、羥自由基等以及高壓電場）。通過高速粒子流，瞬間穿透病菌細胞，破壞細胞壁結(jié)構(gòu)增加細胞通透性或者破裂，消炎殺菌，誘導病變細胞凋亡。同時，高活性粒子作用于人體肌膚，補充細胞的活性氮氧粒子，增加細胞活性。強化對營養(yǎng)物質(zhì)的吸收，刺激細胞膠原再生，消除皺紋，逐步溶解黑色素，修復受損細胞，對皮膚進行深層凈化，活化細胞，從而達到祛斑的作用。由內(nèi)而外的調(diào)節(jié)細胞功能，降低皮膚敏感度，從根本上改善及解決皮膚多種問題。