文章轉載自：中國醫(yī)學文摘·皮膚科學2017年第3期
作者：鄭博嵐，謝紅付
玫瑰痤瘡是一種好發(fā)于面中部、主要累及面部血管及毛囊皮脂腺單位的慢性炎癥性疾病，過去稱為酒渣鼻。俄羅斯與德國的聯(lián)合調查流行病學發(fā)病率分別為12.3% 和5.0%，美國為 2.0%～2.3%，目前尚無中國人群的流行病學發(fā)病率調查。據報道，15%～40% 的玫瑰痤瘡患者具有家族遺傳背景。玫瑰痤瘡的發(fā)病機制目前尚不明確，可能是在遺傳背景基礎上，由多因素誘導的以天然免疫和血管舒縮功能異常為主導的慢性炎癥所致。玫瑰痤瘡患者的主要客觀臨床表現(xiàn)為面部、鼻部或口周部的陣發(fā)性潮紅或持久性紅斑、炎性丘疹、膿皰、鼻贅、毛細血管擴張等，而灼熱、干燥、瘙癢感則為玫瑰痤瘡重要的主觀臨床癥狀。根據皮損的類型，2004 年美國國家玫瑰痤瘡協(xié)會專家委員會( American National Ｒosacea Society Expert Committee，NＲSEC ) 提出玫瑰痤瘡的臨床分型標準，將玫瑰痤瘡分為紅斑毛細血管擴張型、丘疹膿皰型、增生肥大型和眼型。為進一步研究玫瑰痤瘡的特征和臨床表現(xiàn)，減少玫瑰痤瘡的漏診和誤診，筆者的團隊通過對586 例玫瑰痤瘡患者的臨床特點分析，提出了新的分型思考。同時，通過對 1 090例門診玫瑰痤瘡患者臨床特征進行分析，進一步提出了新的診斷標準8。
研究表明，皮膚屏障的破壞是玫瑰痤瘡皮損加重的原因之一，角質層屏障功能紊亂導致一些刺激因子容易進入表皮和真皮，加重毛細血管擴張及炎癥。近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)皮膚屏障功能的受損也與玫瑰痤瘡的發(fā)生有關，以炎癥為主的因素導致的皮膚屏障受損，炎癥導致血管活性物質的產生和血管內皮結構的變化，反映至表皮從而引起玫瑰痤瘡的發(fā)生。一些學者指出，玫瑰痤瘡更易發(fā)生在皮膚干燥的人群中，研究者觀察了 135 例未治療的玫瑰痤瘡患者，發(fā)現(xiàn)紅斑毛細血管擴張型玫瑰痤瘡更容易在干性皮膚中出現(xiàn)。皮膚屏障功能的下降，導致角質層含水量的減少是玫瑰痤瘡發(fā)病機制之一。現(xiàn)就玫瑰痤瘡與皮膚屏障之間的聯(lián)系概述如下。
皮膚屏障功能受損在玫瑰痤瘡患者的面部皮膚干燥、敏感等臨床表現(xiàn)中起了不可忽視的作用。不同亞型的玫瑰痤瘡其皮膚屏障功能的變化也不盡相同。其中最常見的玫瑰痤瘡亞型為紅斑毛細血管擴張型和丘疹膿皰型。紅斑毛細血管擴張型玫瑰痤瘡臨床表現(xiàn)以面頰部一過性潮紅或持久性紅斑伴面部皮膚敏感癥狀為主; 而丘疹膿皰型玫瑰痤瘡多以面部丘疹膿皰為主。上述兩型玫瑰痤瘡皮膚屏障功能的檢測提示皮損處角質層含水量明顯下降，經表皮失水( TEWL ) 增加，皮膚表面 p H 上升，而皮脂含量變化不明顯，但其皮脂構成比發(fā)生變化。上述異常在玫瑰痤瘡患者的非皮損處也非常明顯，而在皮損處則更為突出，提示玫瑰痤瘡患者在臨床上典型皮損出現(xiàn)之前便可能存在皮膚屏障功能的異常，這些異常可能隨著病情的發(fā)展而加劇。
1． 1 角質層含水量的變化
角質層含水量是衡量皮膚屏障功能的重要指標，也可用于衡量皮膚的干燥程度。玫瑰痤瘡患者的皮膚受外界刺激易出現(xiàn)皮膚敏感癥狀( 如干燥、瘙癢等) ，其中以干燥最為多見。研究 表 明，66． 7% 的玫瑰痤瘡患者存在皮膚干燥的癥狀，角質層含水量亦明顯下降。另一個研究中指出，丘疹膿皰型玫瑰痤瘡患者與正常對照人群相比，其額部、面頰等部位角質層含水量明顯下降。
1． 2 皮脂分泌的變化
皮膚表面的脂質根據其來源、成分的不同可以分為皮脂腺脂質和細胞間脂質。其中，皮脂腺脂質由皮脂腺直接分泌至皮膚表面; 細胞間脂質則主要隨著細胞的生長代謝分散在角質層細胞間，最終隨著角質層細胞的崩解，分布至皮膚表面。脂質作為皮膚屏障的主要結構部分，在維持皮膚屏障功能上有著極其重要的地位。皮脂不僅能防止皮膚水分和電解質的流失，還可抵抗有害物質的入侵，具有抗菌活性，同時對維持皮膚的 p H 值有重要作用。有趣的是，有研究通過對比測量 35 例丘疹膿皰型玫瑰痤瘡患者與 34 例正常對照人群面部 7 個部位的皮脂含量，得出了丘疹膿皰型玫瑰痤瘡患者表皮皮脂含量與正常人群面部皮脂含量無明顯差異的結論。然而 Ní Ｒaghallaigh 等的一項關于皮脂成分的研究則表明，丘疹膿皰型玫瑰痤瘡患者皮膚屏障中皮脂的脂肪酸含量發(fā)生了變化。此研究測量對比了 25 例丘疹膿皰型玫瑰痤瘡與 24 例正常對照人群面部皮脂中脂肪酸的含量，結果顯示丘疹膿皰型玫瑰痤瘡患者面部皮脂中肉豆蔻酸濃度明顯升高，但是長鏈飽和脂肪酸則濃度下降，脂質的成分發(fā)生了變化。
1． 3 經表皮水丟失的變化
TEWL 反映的是水從皮膚表面蒸發(fā)量，因此是評價皮膚屏障功能的重要指標。TEWL 表明角質層水分散失的情況，從而反映皮膚的水通透屏障。TEWL 值越高，表明經皮膚散失的水分越多，角質層的屏障功能越差。Dirshka 等通過測量 75 例玫瑰痤瘡患者和 125 例正常對照人群面部的 TEWL，提示玫瑰痤瘡患者鼻周、面頰及鼻部的 TEWL 均明顯升高。
1． 4 皮膚 p H 值變化
皮膚表面 p H 值不僅是機體生物學活動在表皮的反映，而且還能影響表皮甚至真皮的生物學功能，更是評價皮膚屏障功能的重要指標。正常的皮膚表面 p H 值為弱酸性，不同部位的表皮 p H 值略有不同。有研究表明，皮膚表面的 p H 值隨著皮膚干燥程度的增加而升高，而皮膚的 p H 值越高，其對水通透的屏障功能越低。吳燕等的研究表明，玫瑰痤瘡患者其皮膚表面 p H 較正常對照人群皮膚表面 p H 值升高。Ní Ｒaghallaigh 等關于丘疹膿皰型玫瑰痤瘡皮膚屏障功能改變的研究也表明，丘疹膿皰型玫瑰痤瘡面部皮膚表面 p H 值升高。
玫瑰痤瘡病因復雜，目前多認為是遺傳背景下，由多因素誘導的以天然免疫和血管舒縮功能異常為主導的慢性炎癥所致。多項研究表明，玫瑰痤瘡的發(fā)病機制的各個環(huán)節(jié)與皮膚屏障功能受損都有一定的聯(lián)系。
2． 1 炎癥反應與皮膚屏障
玫瑰痤瘡患者的天然免疫反應激活在疾病的炎癥形成中發(fā)揮著重大的作用，其主要體現(xiàn)為對外界環(huán)境刺激的高反應性。皮膚抗菌肽 ( antimicrobial peptide，AMPs ) 尤其是cathelicidin 抗菌肽 ( CAMP )呈高表達，LL-37 片段增加，從而誘導血管的新生和炎癥的發(fā)生發(fā)展。研究表明，表皮通透屏障功能對皮膚天然免疫( 如表皮抗菌肽的表達) 也具有調節(jié)作用。因此，一方面炎癥能影響玫瑰痤瘡患者的皮膚屏障功能的改變，導致面部易受外界環(huán)境影響而出現(xiàn)潮紅、刺痛等皮膚屏障受損的表現(xiàn)，另一方面皮膚屏障功能也能影響玫瑰痤瘡炎癥的發(fā)生與發(fā)展。同時研究表明，皮膚屏障受損后，真皮肥大細胞浸潤明顯增多，而肥大細胞也是引發(fā)玫瑰痤瘡炎癥的關鍵介質。尤其是近年來越來越多的證據顯示，肥大細胞與感覺神經之間存在著復雜而緊密的交互作用，而感覺神經和自主神經調節(jié)的異常與玫瑰痤瘡患者對外界刺激的高反應性及早期玫瑰痤瘡的發(fā)生有著緊密的聯(lián)系。
2． 2 神經脈管改變與皮膚屏障
玫瑰痤瘡患者對內、外源性環(huán)境的刺激表現(xiàn)出明顯高反應性，日曬、高溫、情緒激動均可引發(fā)玫瑰痤瘡患者出現(xiàn)陣發(fā)性潮紅或紅斑，這與玫瑰痤瘡的血管舒縮功能障礙、神經血管調節(jié)異常有著密切的聯(lián)系。紫外線和溫度的變化都能激活感覺神經，而皮膚感覺神經系統(tǒng)的活化與玫瑰痤瘡早期的發(fā)生與發(fā)展密切相關。
血管、淋巴管與皮膚發(fā)育、自體穩(wěn)態(tài)的維持、傷口的修復均有關系。近期的研究表明，血管和淋巴管與玫瑰痤瘡也有著密切的聯(lián)系。Schwab 等研究認為，在紅斑毛細血管擴張型玫瑰痤瘡和丘疹膿皰型玫瑰痤瘡中，主要表現(xiàn)為血管和淋巴管膨大、擴張，通透性增高，血流量增加，而在部分肥大型玫瑰痤瘡中則表現(xiàn)為血管和淋巴管的生成。而血管擴張和血流量的增加則導致經表皮失水的增加，并刺激角質形成細胞的增殖和分化。
皮膚神經系統(tǒng)在控制炎癥、免疫和血管調節(jié)方面的作用已經被證明。近期，玫瑰痤瘡神經脈管的調節(jié)機制的研究熱點在陽離子通道，其中備受關注的是辣椒素受體( TＲPV1 ) 。研究者們發(fā)現(xiàn)，在玫瑰痤瘡患者中 TＲPV1 呈現(xiàn)高表達。高溫、酒精、化學刺激等玫瑰痤瘡的誘發(fā)因素均能激活 TＲPV1，釋放 P 物質和降鈣素基因相關肽等重要神經炎性和疼痛介質，引起神經血管調節(jié)異常，導致玫瑰痤瘡的發(fā)生與發(fā)展。Denda 報道，使用 TＲPV1 抑制劑可加速皮膚屏障的修復，提示表皮角化細胞中活化的 TＲPV1 與皮膚屏障的損害有著密切的聯(lián)系。而 TＲPV1 在表皮角化細胞和表皮、真皮中的神經纖維中均呈現(xiàn)較高的表達。Jun-Won Yun 等通過小鼠實驗也證明，阻斷 TＲPV1 的活化能加快修復皮膚屏障的速度。
2． 3 微生物的改變與皮膚屏障
微生物感染與玫瑰痤瘡發(fā)病之間的關系一直存在較多的爭議，一部分學者認為微生物的感染在玫瑰痤瘡的發(fā)病中起重要作用，但也有學者認為微生物感染與玫瑰痤瘡的發(fā)病不直接相關。研究者認為與玫瑰痤瘡發(fā)病相關的微生物主要是毛囊蠕形螨、痤瘡丙酸桿菌、表皮葡萄球菌、幽門螺桿菌等。Zhao 等通過對相關研究的分析，認為毛囊蠕形螨與玫瑰痤瘡的發(fā)病有著顯著的統(tǒng)計學相關性，毛囊蠕形螨感染是玫瑰痤瘡的重要危險因素。有證據顯示，玫瑰痤瘡患者單位面積內的毛囊蠕形螨明顯高于正常人群，尤其以丘疹膿皰型為甚。關于痤瘡丙酸桿菌( PA ) ，Jahns在 82 例玫瑰痤瘡和 25 例健康者進行的研究認為，PA 與玫瑰痤瘡的發(fā)病無顯著相關性。然而另有研究表明，PA 可以活化 Toll 受體 2( TＲL2) ，而 Toll 樣受體的激活通路也是玫瑰痤瘡發(fā)病機制中重要的分子通路。El Khalawany等進行的調查研究表明，幽門螺旋桿菌( HP ) 在玫瑰痤瘡患者中的檢出率明顯高于正常人。但目前尚無明確證據表明表皮葡萄球菌是玫瑰痤瘡的致病因素。
皮膚表面菌群是皮膚屏障功能的重要組成部分之一，微生物的平衡是皮膚強而有力的保護傘。單個菌種數(shù)量的變化或者整個菌群的比例失調，都可能影響皮膚屏障的改變。文獻指出，酸性環(huán)境可以抑制細菌、酵母或其他病原微生物的生長。因此當皮膚屏障受損時，皮膚 p H 升高，從而導致皮膚表面微生物繁殖或破壞其微生態(tài)平衡，繼而引發(fā)皮膚感染或炎癥，加重皮膚屏障的破壞。
玫瑰痤瘡在面部易出現(xiàn)皮膚敏感癥狀，而經臨床驗證，使用對皮膚屏障具有修復作用的醫(yī)學護膚品能有效的緩解玫瑰痤瘡患者的干燥、刺痛、灼熱等皮膚敏感癥狀，并且能減輕陣發(fā)性潮紅癥狀，是治療玫瑰痤瘡的基礎。研究表明，外用醫(yī)學護膚品能逐漸改善 TEWL、角質層含水量、皮膚油脂等皮膚屏障生理指標，并明顯改善干燥、瘙癢等臨床癥狀。
文獻報道，氨甲環(huán)酸作為一種蛋白酶抑制劑能夠有效的修復受損皮膚屏障功能。孫楠等通過對 30 例玫瑰痤瘡患者采用自身對照外用氨甲環(huán)酸的試驗方法，證實了氨甲環(huán)酸可通過抑制角質層絲氨酸蛋白酶活性及抗菌 LL-37 表達改善玫瑰痤瘡的皮膚屏障功能。
經過臨床療效對比，筆者發(fā)現(xiàn)射頻修復能增強皮膚保濕能力，從而起到修復皮膚屏障的作用。射頻修復能在短期內增加玫瑰痤瘡患者皮損處角質層含水量，減少 TEWL，快速改善玫瑰痤瘡患者干燥、瘙癢以及陣發(fā)性潮紅等臨床癥狀。
玫瑰痤瘡是一種基于皮膚炎癥、神經血管改變的復雜性皮膚病，其發(fā)病及臨床癥狀與外界刺激聯(lián)系緊密，同時與皮膚屏障功能的損傷息息相關并且相互影響。玫瑰痤瘡患者大多伴有皮膚屏障功能的損傷，而皮膚屏障功能的損傷可促進玫瑰痤瘡的發(fā)生與發(fā)展。通過修復皮膚屏障功能，可以顯著改善玫瑰痤瘡患者的臨床癥狀。研究皮膚屏障功能損傷在玫瑰痤瘡發(fā)生發(fā)展的作用，可為玫瑰痤瘡的長久有效的治療提供更多依據與新的思路。
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