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本文轉(zhuǎn)自：《中國皮膚性病醫(yī)學(xué)雜志》

作者：蔣曉霞

［摘要］窄譜中波紫外線(NB-UVB)對某些皮膚病治療有效，但目前治療的機(jī)制尚不明確。研究表明NB-UVB能有效減少免疫細(xì)胞的數(shù)量，抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生，達(dá)到治療某些皮膚病的效果。本文對NB-UVB治療常見皮膚病中影響免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子表達(dá)的功能進(jìn)行綜述。

［關(guān)鍵詞］NB-UVB;免疫細(xì)胞;細(xì)胞因子

紫外線照射治療廣泛用于皮膚科臨床，不同波長的紫外線其生物學(xué)效應(yīng)也不同。波長在311～313nm的窄譜中波紫外線(narrow-bandultraviolet-B，NB-UVB)皮膚穿透性強(qiáng)，紅斑效應(yīng)較小，不易灼傷皮膚以及不易引起DNA的突變，被廣泛用于銀屑病、白癜風(fēng)、特應(yīng)性皮炎、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、瘙癢、扁平苔蘚、脂溢性皮炎等難治愈性皮膚病的臨床治療。迄今為止，NB-UVB究竟是發(fā)揮局部效應(yīng)還是整體系統(tǒng)效應(yīng)仍不清楚，已有的研究表明NB-UVB能有效降低免疫細(xì)胞如T細(xì)胞和樹突細(xì)胞的數(shù)量，抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而發(fā)揮皮膚病的治療作用。本文對NB-UVB通過介導(dǎo)皮膚免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子表達(dá)，促進(jìn)皮膚病的治療等進(jìn)行綜述。

1.NB-UVB對皮膚T淋巴細(xì)胞的影響

白癜風(fēng)、銀屑病等一些皮膚病雖然病因不明，但卻與免疫密切相關(guān)，在這些疾病的發(fā)展進(jìn)程中，T淋巴細(xì)胞參與了其病理過程。動物實(shí)驗(yàn)和臨床治療發(fā)現(xiàn)，CD4+和CD8+細(xì)胞的激活都是免疫性皮膚病發(fā)生、發(fā)展所必需的，且都需要與樹突狀細(xì)胞的相互作用。絕大部分NB-UVB對皮膚病的治療效應(yīng)可能與其免疫抑制功能相關(guān)。實(shí)驗(yàn)表明，輻照強(qiáng)度為0.28～2J/cm2的NB-UVB，每周全身治療3次，可有效抑制白癜風(fēng)患者CD4+輔助T細(xì)胞的激活，同時(shí)可促進(jìn)調(diào)節(jié)T細(xì)胞的活性，有利于患者的康復(fù);每周2次的NB-UVB輻照結(jié)合0.1%的他克莫司(tacrolimus)外用，能更為有效地治療節(jié)段性白癜風(fēng)。比較研究發(fā)現(xiàn)，50～100mJ/cm2波長為312nm的UVB比290～320nm的UVB更能誘導(dǎo)銀屑病斑塊中T細(xì)胞的凋亡，1～2周輻照后，能有效改善銀屑病的治療效果。

2.NB-UVB對樹突狀細(xì)胞的影響

樹突狀細(xì)胞(dendriticcell，DC)是機(jī)體免疫系統(tǒng)中最強(qiáng)有力的一種專職抗原呈遞細(xì)胞(APC)，在免疫應(yīng)答的啟動和調(diào)控中發(fā)揮重要的作用。DC最大特點(diǎn)是能夠顯著刺激初始型T細(xì)胞增殖，并建立初級免疫應(yīng)答。在NB-UVB介導(dǎo)的皮膚病治療中，NB-UVB顯著性降低CD11c+DCs數(shù)量，尤其是CD1c-CD11c+“炎癥型”DCs，從而改善銀屑病的臨床效果。Erkin等研究也發(fā)現(xiàn)，NB-UVB輻照除了減少DCs數(shù)量，同時(shí)還降低其他炎癥細(xì)胞的數(shù)量。

3.NB-UVB對外周血免疫細(xì)胞因子的調(diào)控作用

正常人體中，Th1和Th2存在平衡作用。很多研究表明，Th1/Th2細(xì)胞因子交互作用失衡將導(dǎo)致免疫失調(diào)，由此引起機(jī)體不能進(jìn)行有效的細(xì)胞免疫應(yīng)答，從而導(dǎo)致或影響多種疾病的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸。

王忠永等研究發(fā)現(xiàn)，特應(yīng)性皮炎(AD)患者外周血血清中Th2型細(xì)胞因子IL-4，IL-13的表達(dá)水平明顯高于正常人，NB-UVB照射治療后，外周血血清中IL-4，IL-13表達(dá)顯著降低，治療后IL-4，IL-13與正常人血清中的表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以上結(jié)果表明，NB-UVB通過抑制IL-4，IL-13的表達(dá)，達(dá)到糾正Th1/Th2失衡的作用。Metwally等研究也表明，AD患者外周血IL-13水平明顯高于正常對照組，且其表達(dá)水平與病情嚴(yán)重程度、IgE水平呈正相關(guān)。Walters等發(fā)現(xiàn)，NB-UVB照射后血液中IL-12以及IFN-γ數(shù)目明顯減少，表明NB-UVB可以抑制IL-12和IFN-γ介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，并且選擇性減少皮膚損傷區(qū)域T細(xì)胞釋放的前炎癥因子。

白癜風(fēng)患者外周血中IL-10分泌增加，與正常對照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，存在Th2的偏移，表明Th1/Th2平衡失調(diào)。經(jīng)過NB-UVB照射后，IL-10水平顯著降低，提示NB-UVB通過影響IL-10的分泌使得Th1/Th2平衡得到了恢復(fù)，達(dá)到治療效果。

手部濕疹患者外周血血清中Th1型細(xì)胞因子INF-γ表達(dá)水平升高，Th2型細(xì)胞因子IL-4表達(dá)水平降低，經(jīng)NB-UVB照射治療后，INF-γ表達(dá)降低，IL-4水平升高，提示Th1/Th2的平衡失調(diào)逐漸趨于正常。

尋常性斑塊狀銀屑病患者血清中TNF-α以及IL-8的表達(dá)水平顯著高于正常對照組，經(jīng)NB-UVB照射治療后TNF-α以及IL-8的表達(dá)明顯下降，表明NB-UVB能夠抑制尋常性斑塊狀銀屑病患者血清中TNF-α以及IL-8的表達(dá)。銀屑病患者血清中同時(shí)也發(fā)現(xiàn)IFN-γ的表達(dá)較正常人偏高，經(jīng)NB-UVB照射治療后，患者的病情好轉(zhuǎn)，患者血清中該因子的表達(dá)量下降。該結(jié)果說明，NB-UVB可以降低Th1型細(xì)胞因子的量，糾正Th1/Th2的失衡影響。

近年來研究發(fā)現(xiàn)另兩種CD4+T細(xì)胞亞群:Th17細(xì)胞和Th22細(xì)胞。在炎癥性疾病和自身免疫性疾病中，Th17細(xì)胞和Th22細(xì)胞發(fā)揮著不可替代的作用。Th17型細(xì)胞主要分泌IL-17，IL-22，IL-17F，IL-6，Th17型細(xì)胞通過分泌這些效應(yīng)分子產(chǎn)生多種前炎癥性細(xì)胞因子和趨化因子，參與機(jī)體免疫反應(yīng)和炎癥性反應(yīng)。Th22型細(xì)胞主要分泌IL-22，參與皮膚的自穩(wěn)調(diào)節(jié)。

AD患者外周血單核細(xì)胞中Th17的比例顯著提高，IL-23是Th17細(xì)胞產(chǎn)生過程的關(guān)鍵細(xì)胞因子，患者經(jīng)NB-UVB照射治療后，Th17和IL-23的表達(dá)量下降。結(jié)果提示，降低Th17細(xì)胞及其相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)可能是NB-UVB照射治療AD的眾多免疫機(jī)制之一。

尋常性銀屑病患者外周血單核細(xì)胞中Th17，Th22型細(xì)胞的比例較健康組顯著增加，血清中IL-17A，IL-22表達(dá)水平均也明顯升高。在經(jīng)過NB-UVB照射和白芍總苷聯(lián)合治療后，外周血Th17，Th22型細(xì)胞的比例以及血清中IL-17A，IL-22表達(dá)水平均都明顯下降。該實(shí)驗(yàn)結(jié)論表明，NB-UVB照射和白芍總苷聯(lián)合治療作用之一是通過抑制外周血中Th17，Th22型細(xì)胞從而間接的抑制血清中IL-17A，IL-22的水平，最終達(dá)到控制Th17，Th22型細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，有效治療尋常性銀屑病。

4.NB-UVB對外周血趨化因子及其受體的調(diào)控作用

單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP)是最早發(fā)現(xiàn)的CC型趨化因子，其家族成員主要有4個(gè)，分別為MCP-1，MCP-2，MCP-3和MCP-4。

銀屑病患者外周血血清中MCP-1的表達(dá)量高于健康組，同時(shí)外周血單一核細(xì)胞中CCＲ2的表達(dá)量也高于健康組，推測MCP-1/CCＲ2通路參與了銀屑病的發(fā)病。經(jīng)過NB-UVB照射治療后，MCP-1和CCＲ2的表達(dá)量顯著降低，阻斷MCP-1/CCＲ2通路，從而抑制炎癥細(xì)胞向其他地方浸潤，阻止了炎癥因子的釋放，最終發(fā)揮治療銀屑病的作用。MCP-4與特異性受體CCＲ2結(jié)合后被活化，從而驅(qū)動單核細(xì)胞和T細(xì)胞，在銀屑病的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮作用。NB-UVB照射治療后其表達(dá)水平顯著降低，可延緩銀屑病的發(fā)病進(jìn)程。

CCＲ1為ＲANTES，MIP-1α的高親和力受體，銀屑病患者外周血中性粒細(xì)胞中CCＲ1表達(dá)增高，在NB-UVB照射治療后表達(dá)顯著下調(diào)，同時(shí)銀屑病皮損也顯著減少。該結(jié)果提示，CCＲ1參與了銀屑病中中性粒細(xì)胞的活化、趨化以及皮膚損傷部位的炎癥反應(yīng)，NB-UVB的有效治療正是通過降低該受體的表達(dá)而實(shí)現(xiàn)的;CCＲ2與特異性配體MCP結(jié)合后可活化并趨化單核細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等，在炎癥疾病中發(fā)揮作用。CCＲ2在銀屑病患者外周血淋巴細(xì)胞中高表達(dá)，經(jīng)NB-UVB照射治療后該受體表達(dá)顯著降低，提示CCＲ2可能參與了銀屑病淋巴細(xì)胞的活化、趨化，導(dǎo)致患者皮損部位的炎性反應(yīng)。NB-UVB通過抑制該受體而發(fā)揮治療作用。

干擾素誘導(dǎo)的T細(xì)胞α趨化因子(I-TAC)屬于CXC類趨化因子，對T淋巴細(xì)胞有強(qiáng)力趨化作用，特別是Th1細(xì)胞。尋常性銀屑病患者外周血中I-TAC水平明顯升高，經(jīng)NB-UVB照射治療后，患者病情明顯好轉(zhuǎn)，其外周血中I-TAC的表達(dá)也顯著下降。該結(jié)論提示I-TAC可能參與了銀屑病的發(fā)病機(jī)制，I-TAC及其受體CXCＲ3對T淋巴細(xì)胞聚集、浸潤、維持中發(fā)揮重要作用。

于娟等對銀屑病患者外周血中ＲANTES做了深入研究。結(jié)果顯示，患者外周血中ＲANTES表達(dá)高于正常組，NB-UVB照射治療后患者外周血中的ＲANTES表達(dá)量顯著降低，推測ＲANTES可能在銀屑病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著關(guān)鍵性的作用。ＲANTES作為T淋巴細(xì)胞最重要的趨化因子之一，NB-UVB導(dǎo)致它的表達(dá)下降，很有可能減少了T淋巴細(xì)胞趨化到皮膚損傷部位的數(shù)量，減輕了患者皮損部位的炎癥反應(yīng)。

5.結(jié)語

NB-UVB治療皮膚病的種類越來越多，但在銀屑病、特應(yīng)性皮炎、白癜風(fēng)的臨床治療中相對較為普遍。相對于傳統(tǒng)紫外線療法，NB-UVB的療效更優(yōu)越，但其治療機(jī)制尚不明確，很多研究著眼于皮損組織和外周血中細(xì)胞及相關(guān)因子的研究，這些研究表明NB-UVB不僅對皮損部位發(fā)揮局部效應(yīng)，同時(shí)也能夠影響機(jī)體的整體系統(tǒng)。隨著基礎(chǔ)研究的深入，未來有望揭示NB-UVB治療皮膚病的機(jī)理并更好地應(yīng)用于臨床。

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