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文章轉(zhuǎn)載自：中國(guó)醫(yī)學(xué)文摘·皮膚科學(xué)

作者：朝暢，華薇，李利

［摘要］表皮細(xì)胞間脂質(zhì)和參與脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的板層小體是皮膚滲透性屏障的物質(zhì)基礎(chǔ)，這些脂質(zhì)主要包括神經(jīng)酰胺、膽固醇、游離脂肪酸等;而在角質(zhì)形成細(xì)胞分化過程中形成的板層小體對(duì)脂質(zhì)由顆粒層轉(zhuǎn)運(yùn)到角質(zhì)層起重要作用。當(dāng)皮膚屏障功能受到破壞時(shí)，板層小體及細(xì)胞間脂質(zhì)參與屏障功能的修復(fù)。因此，外源性的脂質(zhì)混合物可以改善皮膚屏障功能。

［關(guān)鍵詞］表皮細(xì)胞間脂質(zhì);板層小體;滲透性屏障

表皮脂質(zhì)和參與脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的板層小體是皮膚滲透性屏障的物質(zhì)基礎(chǔ)。表皮脂質(zhì)可分為兩類:一是表皮細(xì)胞間脂質(zhì)(lipids)，屬于結(jié)構(gòu)性脂類，參與表皮代謝，起調(diào)節(jié)皮膚滲透性的重要作用二是皮脂腺合成和分泌的皮脂(sebum)，屬于游離性脂類，對(duì)皮膚滲透性屏障的結(jié)構(gòu)及功能均有不利影響。本文主要就細(xì)胞間脂質(zhì)和板層小體對(duì)皮膚滲透性屏障的影響做一概要綜述。

1.細(xì)胞間脂質(zhì)的組成與功能

表皮從內(nèi)至外分為基底層、棘層、顆粒層和角質(zhì)層。物理性屏障主要定位于角質(zhì)層，其對(duì)控制表皮內(nèi)外物質(zhì)的滲透有重要作用，因此又稱為“滲透性屏障”。近年來，大量研究表明角質(zhì)層細(xì)胞間脂質(zhì)由約50%的神經(jīng)酰胺、25%的膽固醇、15%的游離脂肪酸和極少量的磷脂及其他脂質(zhì)組成。

1.1神經(jīng)酰胺是細(xì)胞間脂質(zhì)的重要成分，由鞘氨醇為骨架的鞘脂，鞘氨醇的氨基與脂肪酸通過酰胺鍵相連而成。神經(jīng)酰胺在調(diào)節(jié)表皮的生理功能及皮膚生物活性中起重要作用。神經(jīng)酰胺的酰基鏈長(zhǎng)度的分布可影響脂質(zhì)膜脂質(zhì)的排列和密度從而影響屏障功能。研究顯示，天然神經(jīng)酰胺的酰基鏈長(zhǎng)度通常是18-C，人工制備的4-C至8-C酰基鏈神經(jīng)酰胺類似物的滲透功能是6-C酰基鏈類似物最大效應(yīng)的10.8倍，說明短鏈神經(jīng)酰胺會(huì)降低皮膚屏障功能。Skolova等的研究中也證實(shí)，制備的具有較短酰基鏈(2-C，4-C及6-C)的短鏈神經(jīng)酰胺(12-C)比天然神經(jīng)酰胺(18-C)更易出現(xiàn)皮膚屏障功能的破壞。因此，神經(jīng)酰胺的長(zhǎng)鏈對(duì)維持皮膚屏障正常功能是必要的。角質(zhì)層中神經(jīng)酰胺的含量會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)不斷減少。神經(jīng)酰胺的減少可引起皮膚功能異常，如瘙癢性皮膚病患者的干燥皮損中神經(jīng)酰胺的含量明顯低于正常皮膚。

1.2膽固醇是角質(zhì)層主要的類固醇物質(zhì)，與其他組織相比，皮膚角質(zhì)層含有豐富的膽固醇硫酸鹽，對(duì)調(diào)節(jié)角質(zhì)層細(xì)胞的聚合和剝離起重要作用。膽固醇硫酸鹽是類固醇硫酸酯酶的底物，當(dāng)類固醇硫酸酯酶基因突變時(shí)可導(dǎo)致伴X染色體隱性遺傳的魚鱗病。

1.3游離脂肪酸角質(zhì)層中以大于20-C的直鏈游離脂肪酸為主，與膽固醇硫酸鹽相同，兩者均為帶電離子基團(tuán)的脂質(zhì)，因此認(rèn)為其參與了脂質(zhì)雙分子膜結(jié)構(gòu)的形成。同時(shí)游離脂肪酸的分泌與表皮pH值有關(guān)，離子狀態(tài)的游離脂肪酸是導(dǎo)致pH值變化的原因，調(diào)控pH值維持在4.0～5.5之間。角質(zhì)層pH值可通過調(diào)節(jié)膜的橫向結(jié)構(gòu)，從而控制脂質(zhì)膜的物理性質(zhì)和穩(wěn)定性。去質(zhì)子化的游離脂肪酸影響脂質(zhì)與脂質(zhì)間的相互作用，如脂質(zhì)域(lipiddomains)的張力，使得脂質(zhì)域間的連接可能出現(xiàn)缺陷，即膜屏障被破壞，從而發(fā)生主動(dòng)性滲透。

2.細(xì)胞間脂質(zhì)與疾病

2.1銀屑病在銀屑病患者皮損中結(jié)合游離脂肪酸的長(zhǎng)鏈神經(jīng)酰胺及含有4-羥雙氫鞘氨醇的神經(jīng)酰胺與鞘磷脂酶水平低于其正常皮膚，但神經(jīng)酰胺的總量并無變化，說明神經(jīng)酰胺減少對(duì)皮膚屏障的影響，可能并非在于總量的減少，而在于神經(jīng)酰胺種類的比例失調(diào)。

2.2特應(yīng)性皮炎特應(yīng)性皮炎患者皮損及非皮損皮膚中的神經(jīng)酰胺均減少，特別是神經(jīng)酰胺-1減少最為明顯。且對(duì)兩者而言，神經(jīng)酰胺的組成也是不同的。如患者皮損中含有α-羥基脂肪酸的神經(jīng)酰胺減少，而含有鞘氨醇的神經(jīng)酰胺增加，其正常皮膚則反之。

3.板層小體的結(jié)構(gòu)與其對(duì)細(xì)胞間脂質(zhì)的作用

3.1結(jié)構(gòu)板層小體(lamellarbodies)位于表皮，呈卵圓形，是環(huán)形排列的大小約0.2μm×0.3μm的雙分子膜分泌細(xì)胞器，伴隨角質(zhì)形成細(xì)胞分化生成，首先見于棘層上部，逐漸上移至顆粒層并明顯增加。板層小體是一個(gè)非常復(fù)雜的分泌結(jié)構(gòu)，含有多種脂類、酶類及蛋白等。

3.2對(duì)細(xì)胞間脂質(zhì)的作用板層小體對(duì)脂質(zhì)從顆粒層轉(zhuǎn)運(yùn)到角質(zhì)層發(fā)揮了重要作用。研究認(rèn)為ABCA是脂質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)子，其中ABCA12對(duì)葡糖神經(jīng)酰胺在板層小體的聚集有不可或缺的作用。ABCA12在功能缺失上的突變導(dǎo)致板層小體不能合成正常的物質(zhì)以及形成細(xì)胞外雙分子脂膜。在對(duì)丑角樣魚鱗病的研究中發(fā)現(xiàn)，ABCA12功能的缺失導(dǎo)致角質(zhì)層脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，從而引起HI，因此其被認(rèn)為是參與角層脂質(zhì)運(yùn)輸?shù)霓D(zhuǎn)運(yùn)子。學(xué)者Akiyama等認(rèn)為ABCA12出現(xiàn)部分功能缺失的突變，與2型板層樣魚鱗病的發(fā)生有關(guān)。但目前，對(duì)于膽固醇和磷脂是如何轉(zhuǎn)運(yùn)至板層小體尚不清楚。

4.板層小體、細(xì)胞間脂質(zhì)對(duì)皮膚屏障的影響

當(dāng)出現(xiàn)機(jī)械損傷如膠帶反復(fù)粘貼、局部溶劑或清潔劑反復(fù)清洗等引起皮膚屏障急性破壞時(shí)，板層小體與脂質(zhì)會(huì)做出快速反應(yīng)來恢復(fù)屏障功能。

4.1板層小體當(dāng)皮膚屏障受到急性破壞時(shí)，顆粒層細(xì)胞迅速分泌和形成前體板層小體，導(dǎo)致短期內(nèi)板層小體數(shù)量減少，抑制脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)，達(dá)到角質(zhì)層脂質(zhì)膜的初步修復(fù)。之后，新生成的板層小體出現(xiàn)在顆粒層，并快速發(fā)揮作用直至滲透性屏障功能恢復(fù)。研究顯示，在屏障破壞的前15～30min，角質(zhì)層中上部的脂質(zhì)雙分子膜結(jié)構(gòu)破壞并出現(xiàn)大量的裂隙，顆粒層上部中原本已有的板層小體會(huì)快速分泌并轉(zhuǎn)運(yùn)相應(yīng)的物質(zhì)，這些物質(zhì)呈折疊片狀填充于角質(zhì)細(xì)胞間隙，造成了大量板層小體的消耗。約30min后，新生成的板層小體開始出現(xiàn)在顆粒層，并分泌大量脂質(zhì)、蛋白等參與屏障的修復(fù)直至其功能恢復(fù)正常。

4.2神經(jīng)酰胺鞘脂是神經(jīng)酰胺的骨架。急性皮膚屏障破壞時(shí)，表皮中的鞘脂類合成增加，參與合成鞘脂類的絲氨酸棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶(serinepalmitoyltrans-ferase)的活性亦增加。葡糖神經(jīng)酰胺(glacosylceramides)是板層小體中最主要的鞘脂，它在葡糖神經(jīng)酰胺合成酶的作用下由神經(jīng)酰胺合成。葡糖神經(jīng)酰胺合成酶的活性主要在表皮上層表達(dá)。有研究表明，急性屏障的破壞，葡糖神經(jīng)酰胺合成酶的活性并不增加。但是局部應(yīng)用P4、抑制葡糖神經(jīng)酰胺合成酶的活性，急性破壞的皮膚屏障的修復(fù)減慢。說明葡糖神經(jīng)酰胺對(duì)皮膚滲透性屏障有重要作用。Jennemann等的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，缺乏葡糖神經(jīng)酰胺合成酶的小鼠在出生后不久便死亡，這些小鼠表現(xiàn)出板層小體及角質(zhì)層結(jié)構(gòu)的異常，說明葡糖神經(jīng)酰胺合成酶缺乏的小鼠出現(xiàn)了皮膚屏障功能的缺陷。

4.3膽固醇在急性皮膚屏障的破壞時(shí)膽固醇生成增加;膽固醇生成的通路中，β-羥-β-甲戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶的活性在蛋白水平及ＲNA水平都是增加的，法尼基焦磷酸合酶和鯊烯合酶的表達(dá)也是增加的。HMC-CoA還原酶活性在急性屏障破壞的15min開始增加，2.5h達(dá)到最大，15h后趨于正常。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，缺乏3β-脫氫膽固醇還原酶-Δ24(3β-hydroxysterol-Δ24，是一種催化脫氫膽固醇轉(zhuǎn)化為膽固醇的酶)的小鼠，其表皮出現(xiàn)大量的脫氫膽固醇。這些小鼠由于皮膚屏障的異常在出生后不久便死亡，這個(gè)模型更加說明膽固醇對(duì)皮膚屏障的重要性。其他膽固醇生成的末端通路的異常也與皮膚異常相關(guān)，更加說明膽固醇合成對(duì)皮膚屏障的重要作用。ABCA1是一種膜轉(zhuǎn)運(yùn)體，參與調(diào)控細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平。ABCA1表達(dá)增加，細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平增高;ABCA1表達(dá)亦減少，細(xì)胞內(nèi)膽固醇降低。皮膚屏障急性破壞時(shí)，ABCA1表達(dá)下降，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的膽固醇水平減少，更多的膽固醇溢出用于滲透性屏障的恢復(fù)。

4.4脂肪酸皮膚屏障急性破壞時(shí)，脂肪酸的生成增加。角質(zhì)層的脂肪酸主要表現(xiàn)為長(zhǎng)鏈結(jié)構(gòu)，這種結(jié)構(gòu)對(duì)皮膚屏障破壞時(shí)酶的激活和/或表達(dá)有影響。研究顯示，缺乏ELOVL4的動(dòng)物皮膚屏障功能出現(xiàn)嚴(yán)重的異常，并在出生后不久死亡。下調(diào)ELOVL4水平導(dǎo)致N-酰基鏈的長(zhǎng)度變短，使神經(jīng)酰胺缺乏長(zhǎng)鏈脂肪酸，將導(dǎo)致皮膚屏障異常，且出現(xiàn)角質(zhì)層脂膜的減少。因此長(zhǎng)鏈脂肪酸對(duì)維持皮膚正常屏障功能有重要作用。

5.外用脂質(zhì)混合物改善皮膚屏障功能

局部使用的脂質(zhì)混合物主要分為兩類，一類是非生理性脂質(zhì)，如礦物油、凡士林、羊毛脂、蜂蠟等。它們不會(huì)進(jìn)入板層小體參與其代謝通路，但可填充于角質(zhì)層細(xì)胞間，形成不透水的薄膜從而阻止水及電解質(zhì)的散失。這些脂質(zhì)可以迅速修復(fù)部分皮膚屏障功能，但由于并未從根本上糾正皮膚的異常，因此不能使皮膚屏障功能完全恢復(fù)到正常水平。第二種為生理性脂類，如神經(jīng)酰胺、膽固醇、游離脂肪酸等。這些脂質(zhì)可以通過角質(zhì)層進(jìn)入顆粒層細(xì)胞，并可聯(lián)合自身產(chǎn)生的脂質(zhì)，參與修復(fù)皮膚屏障的破壞。因此，按照準(zhǔn)確比例配制生理性脂質(zhì)混合物十分重要，否則一旦比例錯(cuò)誤，對(duì)板層小體的結(jié)構(gòu)及皮膚屏障的功能均會(huì)產(chǎn)生不良影響。在不同的皮膚生理病理狀態(tài)下，應(yīng)著重補(bǔ)充其缺乏的脂類。例如，在年老自然衰老的皮膚中，膽固醇生成下降明顯，治療時(shí)應(yīng)用膽固醇或者以膽固醇為主的脂類產(chǎn)品可以達(dá)到很好的效果，而使用以脂肪酸為主的脂類產(chǎn)品反而會(huì)阻礙皮膚屏障的修復(fù)。特應(yīng)性皮炎患者的皮膚主要缺乏神經(jīng)酰胺，因此補(bǔ)充神經(jīng)酰胺或以神經(jīng)酰胺為主的產(chǎn)品效果較以膽固醇為主的更佳。研究顯示，在修復(fù)皮膚受到膠帶等物理性損傷時(shí)，短期使用以神經(jīng)酰胺為主的生理性脂質(zhì)屏障修復(fù)劑的防護(hù)作用比以膽固醇為主的更好。在某些情況下，也可聯(lián)合應(yīng)用非生理性和生理性脂類修復(fù)皮膚屏障，因?yàn)樯硇灾愋枰M(jìn)入細(xì)胞參與代謝后才能產(chǎn)生修復(fù)屏障的作用，造成了一定的時(shí)間延遲，如聯(lián)合使用非生理性的脂質(zhì)，便可及時(shí)形成無滲透性膜，防止水、電解質(zhì)的進(jìn)一步流失。

6.結(jié)語

綜上所述，表皮細(xì)胞間脂質(zhì)及板層小體通過一系列復(fù)雜而精密的生物化學(xué)反應(yīng)，對(duì)維持皮膚滲透性屏障功能起到了至關(guān)重要的作用。臨床上，在治療由于細(xì)胞間脂質(zhì)減少導(dǎo)致皮膚屏障功能障礙時(shí)，應(yīng)用外源性脂質(zhì)混合物是可靠且有效的。因此，對(duì)于不同脂質(zhì)成分缺失的患者，有必要研發(fā)與應(yīng)用更具針對(duì)性的脂質(zhì)外用制劑。

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