HLA Ⅰ類基因包括經(jīng)典 HLA Ⅰ 和非經(jīng)典 HLAⅠ兩種。非經(jīng)典 HLA Ⅰ類又稱為 HLAⅠb，包括 HLA-E，F，G 等。研究發(fā)現(xiàn) HLA-G 3’UTＲ 區(qū)域是菲律賓和日本人患 SLE 的易感因素，并且獨立于 HLA-DＲB1 參 與 疾 病 的 發(fā) 生。其中，HLA-G 14bp I/D 尤其與日本發(fā)病早于 20 歲或者 20 歲前生育的女性患者關(guān)系密切。這可能與 HLA-G 分子主要分布于胎盤的絨毛膜外滋養(yǎng)層細胞，在胎盤屏障及母胎耐受中發(fā)揮重要功能有關(guān)。另外 Consiglio 等報道 HLA-G +3142G / C 多 態(tài) 性 在 歐 洲、南 美 等 地 區(qū)SLE 患者中的發(fā)病頻率顯著高于對照組，而檢測體內(nèi)風險性等位基因 HLA-F的水平可能有助于判斷兩地 SLE 患者的疾病分期、療效及預(yù)后。
HLA Ⅱ 類基因主要包括 HLA-DＲ，DQ，DP 等亞型，HLA-DＲB1 尤其與 SLE發(fā)病密切相關(guān)，在世界范圍內(nèi)有比較廣泛的研究。最近發(fā)現(xiàn) HLA-DQA1 * 03:02 是中國新疆維吾爾族 SLE 患者的易感因素，這與歐洲患者的 DQA1* 01:01 位于同一個基因座位，可能與新疆地區(qū)維吾爾族具有部分歐洲高加索人種特點有關(guān)。HLA-DＲB* 09: 01 和* 15: 01與日本 SLE 患者的易感性相關(guān)，波蘭患者與日本的遺傳背景有相似之處。HLA-DＲB* 15: 02 是與菲律賓 SLE 患者關(guān)系最顯著的遺傳因素。韓國患者的發(fā)病則多與 HLA-DＲB* 08，* 09 和*15: 01有關(guān)。精細定位研究發(fā)現(xiàn)與韓國患者最顯著的關(guān)聯(lián)位于 HLA-DＲB1 上的氨基酸 13 位置，其次是 11 和 26 位置。氨基酸 11-13-26 單倍型支持既往報道的亞洲和 歐 洲 人 群 的 大 部 分 經(jīng) 典 HLA-DＲB1 等位基因。目前在疾病的 HLA 相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn)，相比經(jīng)典位點，氨基酸位置可能賦予疾病更大的發(fā)病風險。大量研究表明 HLA Ⅱ類基因與 SLE 患者的臨床表現(xiàn)及實驗室指標關(guān)系密切，比如年齡、妊娠、自身免疫抗體及器官損害等。
2. 1 年齡 SLE 患者發(fā)病年齡多在 15～ 40 歲之間。 在日本，HLA-DＲB * 09:01 和* 15: 01常以復(fù)合體的形式發(fā)揮作用，是早發(fā)型( 年齡 ＜ 20 歲) 患者的主要致病因素，而 DＲ17 則在美國晚發(fā)型(年齡 ＞ 50 歲) 患者中占主導(dǎo)。
2. 2 性別與妊娠 SLE 患者 80% -90%是女性，這提示隨月經(jīng)期、妊娠期等變化的雌激素水平異常是女性 SLE 發(fā)病及加重的誘發(fā)因素，這可能為遺傳基礎(chǔ)和感染提供了基礎(chǔ)。SLE 患者妊娠時約15. 8% 發(fā)生流產(chǎn)，12. 5% ～ 25. 5% 出現(xiàn)早產(chǎn)，19. 5% 發(fā)生死胎，約 31. 3% 胎兒出現(xiàn)生長發(fā)育遲緩。最近研究發(fā)現(xiàn)當胎兒攜帶 HLA-DＲB1* 04: 01 時，如果母親同時攜帶 0301，0801 和 1501，則母親患有 SLE 的風險比沒有攜帶這些易感位點的育齡期女性增加了兩倍。分析妊娠期間女性血液循環(huán)暴露于大量胎兒物質(zhì)，可 能 誘 發(fā) 機 體 免 疫 異 常 而 引 起SLE 的發(fā)生或加劇。抗瓜氨酸化蛋白抗體( ACPAs) 是目前 ＲA 診斷中最具有標志性的自身抗體之一。HLA-DＲB1* 04:01 是 ACPAs 表位的遺傳因素，通過調(diào)節(jié)EBV 病毒的蛋白有關(guān)來促進疾病的加重。分析 HLA-DＲB1* 04: 01 與上述位點構(gòu)成單倍型等形式參與發(fā)病的免疫因素。
2. 3 抗磷脂綜合征 ( antiphospholipidsyndrome，APS) 繼發(fā)性 APS 以 SLE 的表現(xiàn)最為嚴重，抗磷脂抗體( antiphospho-lipid antibody，a PL ) 陽性出現(xiàn)在約 30% -50% 的 SLE 患者中，引起機體凝血酶原升高、激活補體以及參與形成缺陷性胎盤等，導(dǎo)致患者出現(xiàn)血栓形成、習慣性流產(chǎn)和血小板減少等癥狀。據(jù)報道 a PL 陽性的患者妊娠后，低體重兒出生率增加 6倍，圍產(chǎn)兒丟失率增加 10 倍以上，因此妊娠前監(jiān)測 SLE 女性體內(nèi)的 a PL 水平十分重要。SLE患者容易發(fā)生較高的心血管風險和靜脈血栓風險。研究表明DＲB* 04 ( DＲ4 ) 和 DＲB * 13 ( DＲ6 ) 與SLE 陽性抗磷脂抗體表型和血管事件有關(guān)，主要通過增加血管脆性引起患者發(fā)生嚴 重 的 缺 血 性 腦 血 管 病 和 靜 脈 血栓。另外，HLA-DＲB1* 07 ( DＲ7) ，DＲw53，DQA1 * 0102，DQA1 * 0201，DQA1* 0301，DQB1 * 0302 ( DQ8 ) 等與APS 也有比較密切的相關(guān)性。近期研 究 發(fā) 現(xiàn)，83. 3% 的 APS 患 者 攜 帶b2GPI / HLA Ⅱ自身抗體，包括抗磷脂抗體水平在正常范圍的患者。在 APS患者的胎盤組織中發(fā)現(xiàn) b2GPI/HLA Ⅱ復(fù)合 物，而 正 常 人 群 中 沒 有。因 此 在APS 患者體內(nèi)，b2GPI / HLA Ⅱ 是比抗磷脂抗體復(fù)合物更重要和可靠的物質(zhì)，未來有望成為檢測指標輔助診斷和判斷疾病活動性。
2. 4 抗Sm，ds DNA和snＲNP抗體 抗Sm 和 ds DNA 抗體是 SLE 的 標 志 性 抗體，是 SLE 診斷標準中價值非常大的指標。日韓 患 者 的 Sm 抗 體 陽 性 者 多 與DＲB1* 0701 和* 0901 有關(guān)，而 DＲB1 *09 或更多以與 1501 形成復(fù)合體的形式參與循環(huán)血液中抗 Sm 抗體的產(chǎn)生。大多數(shù)研究認為 SLE 患者的自身抗體由與自身抗原相對應(yīng)的 T 細胞表位及易感HLA-D 等位基因產(chǎn)生，而 HLA-DＲ3 區(qū)域是與環(huán)境相互作用產(chǎn)生抗 snＲNP 抗體的主要等位基因，并對抗 ds DNA 抗體的產(chǎn)生提供了一定的意義。
2. 5 抗 SSA / SSB抗體陽性 SLE 患者體內(nèi)的自身抗體主要有 ANA、抗 ds DNA、抗磷脂抗體、抗 ENA 抗體。除了 Sm 外，抗 ENA 抗體還包括 ＲNP，SSA/Ｒo，SSB/La 等。人類抗原相關(guān)轉(zhuǎn)運蛋白 2 基因TAP2 位于 HLA-DM 和 DO 之間，其編碼產(chǎn)物 TAP2 * Bky2 對 于 將 抗 原 轉(zhuǎn) 移 到MHC I 上至關(guān)重要。TAP2 * Bky2 與干燥綜合癥和 SLE 患者體內(nèi)的 SS-B/La、SS-A / Ｒo 明顯相關(guān)，并在合并口腔潰瘍的 SLE 患者中比對照組顯著升高。而HLA DＲB1* 08032 與 TAP2 * Bky2 成顯著的 連 鎖 不 平 衡，因 此 推 斷 HLADＲB1* 08032 是 SLE 和 SS 患者的遺傳基礎(chǔ)。DＲB* 0301 和 DPB1* 0501 與日本 SLE 患者抗 SSA/SSB 陽性的關(guān)系更為密切一些，DPB1* 05: 01 也是目前發(fā)現(xiàn)的唯一一個與日本 SLE 和 ＲA 的 La/SSB 或Ｒo / SSA 抗體都相關(guān)的等位基因。
2. 6 器官損害 狼瘡腎病是 SLE 患者非常嚴重的并發(fā)癥，主要原因是自身抗體引起的免疫反應(yīng)介導(dǎo)以及 APS 引起的動靜脈血栓形成造成的腎臟血管狹窄和供血不足。MHC Ⅱ介導(dǎo)的 T 和 B 淋巴細胞的啟動是 SLE 和狼瘡腎炎發(fā)生自身免疫反應(yīng)的關(guān)鍵因素。在 MHC Ⅱ與抗原肽在組裝過程中，蛋白酶 S 可以驅(qū)動MHC Ⅱ介導(dǎo)的 T 和 B 細胞啟動，因而促進了 SLE 的發(fā)生。美國科研人員通研究 LN 小鼠模型發(fā)現(xiàn)，組織蛋白酶 S 拮抗劑可以特異性的扭轉(zhuǎn)這些作用，并且顯著抑制狼瘡腎炎的進展。SLE 患者通常表現(xiàn)出多個器官和系統(tǒng)的受累。通過基因分型研究發(fā)現(xiàn) 2 個新的表型特異性相關(guān)性位點，SNP rs5754217( UBE2L3) 與皮膚受 累相關(guān)，rs3093030 ( ICAM1-ICAM4-ICAM5) 與血液異常相關(guān)。
最早在 1970 年左右即發(fā)現(xiàn) C4 與SLE 的相關(guān)性。C4 復(fù)合物位于 MHC Ⅲ區(qū)域，存在 CNV，有兩種同源基因，C4A和 C4B。基因突變導(dǎo)致不表達( 無效突變) 的等位基因，即 C4AQ0 和 C4BQ0。編碼的 C4 補體復(fù)合體對于經(jīng)典補體途徑和甘露糖凝集素途徑的激活非常必要，在固有和獲得性免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用。C4A 和 DＲ3 之間存在較強的連鎖不平衡。單倍型HLA-A1，B8，Bf* C2* C，C4A * QO，C4B * 1，DＲ3 是 SLE 患者中頻率最高的單倍型。A* 01-B*08-( C4A * Q0 ) -C4B1-DＲB1 * 03: 01( B8) 單倍型是北歐人群中 DＲB1* 03:01 最常見的單倍型。進一步研究發(fā)現(xiàn)，C4A* Q0 和DＲB1* 0301 存在一定的相關(guān)性。C4A 無效等位基因或基因缺失與高加索/非洲裔美國人、韓國人、日本及中國 SLE患者相關(guān)。C4 完全或純合缺失是 SLE 最顯著的易感因素之一，在部分樣本中，80% 的患者表現(xiàn)出狼瘡樣皮損。盡管 HLA Ⅲ和 HLAⅡ類基因間較強的連鎖不平衡，近年來國內(nèi)外多個團隊應(yīng)用連鎖分析、imputation等方法發(fā)現(xiàn) HLAⅡ等位基因與多個民族SLE 密切相關(guān)的同時，并沒有發(fā)現(xiàn) HLAⅢ區(qū)域易感基因或單倍體，未來可以嘗試研究中國漢族 SLE 患者中深入探索HLA Ⅲ的可能機制。
HLA 是人類最復(fù)雜的抗原系統(tǒng)，在SLE 患者中 HLA-DＲB * 1501 與疾病的相關(guān) 性 尤 為 復(fù) 雜。在 日 本 患 者 中，當HLA-DＲB* 1501 與 HLA-DＲB * 0901 組合時是易感因素，而與 HLA-DＲB* 13:02 和* 14: 03 組合則是首個發(fā)現(xiàn)的與日本 SLE 的保護性位點。因此 HLA 在SLE 的發(fā)病機制中表現(xiàn)出多態(tài)性和復(fù)雜性，HLA 位點可能大多是以連鎖方式與多個其他位點形成單倍體等參與疾病的發(fā)生，提示在做疾病與 HLA 相關(guān)研究時不要單一分析某一位點與疾病的關(guān)系，整體把握可能會有意想不到的結(jié)果。