1 HPV 分型及感染過程HPV 家族龐大，其分類方法也不盡相同。依據(jù)HPV 生物學(xué)行為，分為低危型和高危型。低危型HPV 主要引起黏膜的疣狀增生，高危型則與宮頸癌、口咽癌的發(fā)生有重要關(guān)聯(lián)。根據(jù)基因序列的同源性不同將 HPV 分為 α，β 和 γ 等 16 個屬，其中研究較多的是 α-HPV，其亞型可導(dǎo)致宮頸癌、肛門生殖器疣及皮膚疣發(fā)生; β-HPV 一共有 25 個亞型，與非黑素瘤性皮膚癌的發(fā)生密切相關(guān)，隨著其發(fā)病率逐年升高，β-HPV 的研究也逐漸成為研究的熱點。文獻(xiàn)報道及 筆者 研 究證實 β-HPV，尤 其 是HPV38 亞型在皮膚鱗癌、日光性角化病皮損中的檢出率遠(yuǎn)高于對照組，目前認(rèn)為 HPV38 很有可能是導(dǎo)致皮膚鱗癌、日光性角化病的“高危亞型”。有關(guān)HPVγ，δ 和 ε 等亞型的的研究報道不多，與人類疾病的關(guān)系尚待進(jìn)一步研究。除了按屬分類，根據(jù)不同的臨床表現(xiàn)和病毒的感染部位不同，HPV 還分為黏膜型、疣相關(guān)型和皮膚型，黏膜型 HPV 主要指與肛門生殖器、口咽黏膜相關(guān)的 HPV，這些亞型的 HPV 有高度的組織特異性，不同的亞型易感染的部位不同，并引起相應(yīng)的疾病。疣相關(guān)型 HPV 指與皮膚疣如尋常疣、扁平疣、跖疣相關(guān)的 HPV，其中包含部分低危型 α-HPV; 皮膚型 HPV 即 β-HPV，最早稱疣狀表皮發(fā)育不良相關(guān)性人乳頭瘤病毒( epidermodysplasia verruciformis-as-sociated HPVs，EV-HPV) ，如上所述與非黑素瘤性皮膚癌的發(fā)生密切相關(guān)。HPV 的感染具有高度的嗜上皮特點，只選擇性的感染皮膚、黏膜上皮細(xì)胞。皮膚或黏膜的破損是HPV 感染的啟動條件，病毒侵入后進(jìn)行基因的編碼復(fù)制。HPV 編碼的基因蛋白共 8 種，早期基因( E) 6種，負(fù)責(zé)病毒的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和調(diào)控; 晚期基因( L) 2種，負(fù)責(zé)病毒衣殼蛋白的編碼。病毒感染基底層細(xì)胞，與宿主細(xì)胞整合是導(dǎo)致病毒持續(xù)感染的重要因素。
HPV 感染皮膚、黏膜后可引起多種良性、惡性改變，不同的 HPV 類型感染的皮損表現(xiàn)也各不相同。
2． 1 HPV 相關(guān)良性改變
2． 1． 1 皮膚疣 疣相關(guān)型 HPV，如 HPV1，2，3，4，27，57，41 等感染可引起皮膚良性疣的發(fā)生。尋常疣、扁平疣、跖疣是最常見的皮膚疣，在兒童和青少年中發(fā)病率高達(dá) 33%，皮疹好發(fā)于面部、手部和足底，表現(xiàn)為圓形丘疹，表面有疣狀角化增生。在免疫正常的人群中，皮膚疣的病程具有自限性，皮疹可消退不留痕跡。
疣狀表皮發(fā)育不良( epidermodysplasia verruci-formis，EV) 是一種少見的遺傳性皮膚病，患者對 β-HPV 尤為易感，特別是 HPV5 和 8 型。皮疹多為扁平疣狀改變，對稱分布，可泛發(fā)全身，由于皮疹數(shù)目多，目前治療仍較困難，約一半的患者可最終發(fā)展為皮膚鱗癌，特別是皮膚暴露部位，提示 EV 的病情進(jìn)展可能與紫外線長期照射有關(guān)。
2． 1． 2 黏膜良性疣 尖銳濕疣好發(fā)于 15 ～ 30 歲的性活躍人群，是最常見的性傳播疾病之一，主要發(fā)生在內(nèi)外生殖器、肛周、陰阜、直腸( 一般在齒狀線以下) ，典型的皮損為雞冠樣贅生物，顏色為紅色、棕褐色或膚色。HPV6 和 11 型是最常見的引起尖銳濕疣的亞型。尖銳濕疣的治療主要是去除疣體，但容易復(fù)發(fā)，規(guī)范正確的使用避孕套、減少性伴侶的數(shù)目是降低 HPV 感染和傳播幾率的有效手段。隨著人們性觀念的更加開放，陰道-口腔-肛門等性行為方式的增多，肛內(nèi)疣、口咽部疣、喉部疣、結(jié)膜疣、鼻腔疣等生殖器黏膜之外的尖銳濕疣發(fā)生率也在不斷上升。
2． 2 HPV 相關(guān)惡性改變
2． 2． 1 HPV 與宮頸癌 宮頸癌好發(fā)于 30 ～ 50 歲的年輕女性，HPV 持續(xù)感染是導(dǎo)致宮頸惡變的主要原因，HPV16 和 18 在宮頸癌標(biāo)本中檢出率最高，有研究認(rèn)為 HPV18 的致癌作用要強于HPV16，也有報道 HPV16 與宮頸鱗癌關(guān)系密切，而 HPV18 更易導(dǎo)致宮頸腺癌發(fā)生，多種高危型 HPV的混合感染會增加持續(xù)感染的風(fēng)險。
2． 2． 2 HPV 相關(guān)的頭頸部鱗癌 頭頸部鱗癌是全球第六大常見的癌癥，包括口腔癌、喉癌、咽癌。以往認(rèn)為吸煙和酗酒的不良生活習(xí)慣是頭頸部鱗癌發(fā)病的主要原因，現(xiàn)在有證據(jù)表明 HPV 感染與其發(fā)病密切相關(guān)，尤其是咽部鱗癌的發(fā)生。Martel 等對 85 000 例新發(fā)口咽鱗癌患者進(jìn)行分析研究發(fā)現(xiàn)。HPV 陽性率約 25． 6% ，其中男性患者占 75． 0% 。Steinau 等對口咽部鱗癌的 HPV 感染及分型的統(tǒng)計分析結(jié)果表明，高危型 HPV16 和 18 型的持續(xù)感染是誘發(fā)口咽部癌前病變和鱗癌發(fā)生的主要亞型。
2． 2． 3 HPV 與非黑素瘤性皮膚癌 非黑素瘤性皮膚癌包括皮膚鱗癌、基底細(xì)胞癌、日光性角化病、角化棘皮瘤等，其發(fā)生與 β-HPV 感染關(guān)系密切。非黑素瘤性皮膚癌 HPV 的檢出率在腎移植患者最高，其次是日光暴曬的人群，在普通人群中最低。盡管其確切機(jī)制還不清楚，但目前多認(rèn)為 HPV致病可能與免疫抑制、紫外線照射有關(guān)。
系統(tǒng)性紅斑狼瘡( systemic lupus erythematosus，SLE) 是一種累及多臟器的自身免疫性疾病，年輕女性好發(fā)。近年來較多研究顯示 HPV 感染在 SLE 人群中更多見。Santana 等對 33 篇論著的分析發(fā)現(xiàn)，SLE 患者宮頸發(fā)生上皮內(nèi)瘤變和癌前病變的的風(fēng)險較正常人群高 9倍，但這種現(xiàn)象尚無流行病學(xué)數(shù)據(jù)的支持。究竟哪一亞型的 HPV 更易感染、這些宮頸癌前病變的 SLE 患者是否發(fā)展為宮頸癌等都尚待進(jìn)一步研究。3 HPV 檢測及意義HPV 檢測包括DNA，ＲNA 和 HPV 特異性標(biāo)志物的檢測，主要用于宮頸感染 HPV 的檢查。報道的檢測方法有 100 余種，但被 FDA 批準(zhǔn)用于臨床的僅4 種: 雜交捕獲二代試驗( HC2) 高危型 HPV-DNA檢測、Cervista 高危型 HPV 檢測、Cobas 4800 檢測、Ap-tima HPV 檢測。這四種方法各有特色，主要用于宮頸癌的篩查等。HPV 的檢測不僅有助于對宮頸上皮內(nèi)瘤變、不典型鱗狀細(xì)胞癌、宮頸癌的人群進(jìn)行分層管理和監(jiān)測，而且與宮頸細(xì)胞學(xué)篩查技術(shù)相結(jié)合可以早期診斷宮頸癌，降低病死率。
HPV 疫苗可有效預(yù)防 HPV 感染。目前有三種HPV 疫苗可以預(yù)防 HPV 感染，一種是二價的希瑞克( cervarix) 疫苗，主要針對 16 型、18 型 HPV 感染;
另一種是四價的加德西 ( gardasil) 宮頸癌疫苗，可以預(yù)防 6，11，16 和 18 型 HPV感染; 九價疫苗是在前兩者的基礎(chǔ)上又增加了 5 個亞型，即 HPV31，33，45，52 和 58。其中四價、九價的加德西 ( garda-sil) 疫苗，不僅可以預(yù)防宮頸癌，還可以通過預(yù)防HPV6 和 11感染預(yù)防生殖器疣的發(fā)生。國外臨床應(yīng)用 HPV 預(yù)防性疫苗已經(jīng)有十余年，2016 年 7 月二價疫苗希瑞克已經(jīng)被批準(zhǔn)在我國上市。
除了 HPV 預(yù)防性疫苗外，目前生殖器疣的預(yù)防主要通過規(guī)范使用安全套、減少性伴侶實現(xiàn); 非黑素瘤性皮膚癌可以通過減少紫外線的照射降低發(fā)生率。
目前認(rèn)為無論是尖銳濕疣還是皮膚疣，HPV 主要通過接觸的方式傳染，尤其是有輕微破損的皮膚黏膜容易被感染。生殖器疣主要通過性行為傳播。我國研究團(tuán)隊近期對 2 087名健康人進(jìn)行 HPV檢測，結(jié)果顯示 HPV 檢出率高達(dá) 79． 92． % ，α-HPV占 27． 07%，β-HPV 占 38． 76% 。該研究還分析了HPV 感染的危險因素，如性行為、性伴數(shù)多、農(nóng)民工、洗澡頻次等，認(rèn)為性傳播仍是 HPV 感染的重要途徑，其他傳播方式如毛巾、馬桶、日曬等與 HPV 感染的關(guān)系尚不確切。所以，HPV 感染的預(yù)防重在普及安全套的應(yīng)用、減少性伴侶數(shù)，而非對日用品的過度謹(jǐn)慎防范。通常抽血化驗檢查病毒最常檢測的是病毒某種成分或者查病毒刺激人體產(chǎn)生的抗體。目前認(rèn)為HPV 不入血，不引起病毒血癥，因此抽血化驗是查不到病毒的; 因為 HPV 有 100多種亞型，研究報道血液中可以檢測到非常多的各種亞型低滴度的HPV 抗體，但是檢測到這些抗體的臨床意義還不清楚，不代表是否患病，更不代表需要治療，目前也沒有可以用于臨床檢測 HPV 抗體的試劑盒，因此抽血化驗診斷 HPV 感染是沒有科學(xué)依據(jù)的。HPV 嗎?這些疣屬于皮膚型 HPV 感染，通常是低危型HPV，與感染宮頸能導(dǎo)致宮頸癌的黏膜型 HPV 亞型有所不同。目前獲批的 HPV 檢測試劑盒都是檢測黏膜相關(guān) HPV 的，沒有專門檢測皮膚疣的試劑盒，比較一致的觀點是低危型 HPV 不需要做病毒檢測。黏膜型和皮膚型 HPV 基因同源性有所不同，用檢測黏膜型 HPV 的試劑檢測皮膚疣會導(dǎo)致假陰性結(jié)果。因此皮膚尋常疣、扁平疣、跖疣等不需要查 HPV，用目前檢測黏膜型 HPV 的方法去檢測也不準(zhǔn)確。5． 4 檢測 HPV 如何正確取標(biāo)本?目前認(rèn)為 HPV 只侵犯黏膜上皮細(xì)胞和皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞，HPV 致病需要感染到基底層細(xì)胞，才能持續(xù)感染導(dǎo)致疾病發(fā)生，所以正確的做法是刮取可疑感染皮損的脫落表皮檢測。僅僅取分泌物或表面鱗屑的做法都不正確。大部分 HPV 感染后數(shù)月到 2 年內(nèi)是可以被人體的免疫系統(tǒng)自動清除的，也被稱為“一過性感染”。HPV 的持續(xù)感染是導(dǎo)致癌變的重要因素，一般認(rèn)為間隔 1 年以上，連續(xù) 2 次測出同一高危型的HPV 就可以認(rèn)為 HPV 持續(xù)感染。當(dāng)宮頸 HPV 檢測陽性，組織細(xì)胞學(xué)檢測陰性時，并不能說明存在病灶，通常可能是 HPV 的攜帶狀態(tài)。目前 HPV 檢測主要是篩查高危型 HPV，如果是低危型 HPV 陽性，沒有皮疹，是不需要治療的。如果同一型別高危型HPV 檢測陽性，則需要與細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)合，定期復(fù)查，一旦發(fā)現(xiàn)組織學(xué)異常就采取相應(yīng)的治療措施。因為目前尚無有效的抗 HPV 藥物，國外不推薦對HPV 病毒攜帶狀態(tài)進(jìn)行治療。5． 6 打了疫苗就不用擔(dān)心得宮頸癌了嗎?宮頸癌發(fā)病 66% 與 HPV16 和 18 型有關(guān)，現(xiàn)有的 HPV 疫苗主要是預(yù)防高危型HPV16 和 18 型，并不能預(yù)防所有高危型 HPV，所以即使接種了 HPV 疫苗，仍需要定期做宮頸癌篩查。目前的 HPV 疫苗是預(yù)防性疫苗，對已經(jīng)感染了HPV 者沒有治療作用，接種人群最好是性成熟前尚未感染 HPV 的人群。2015 美國指南推薦女性接種 HPV 疫苗的年齡是 11 ～12 歲，最早可在 9 歲接種; 13 ～ 26 歲的未婚女性和已婚婦女雖然錯過最佳接種年齡，也可以從中獲益，所以應(yīng)該接受疫苗注射。4 價和 9 價疫苗可以用于男性，推薦年齡是 11～12 歲，13 ～ 21 歲的男性，特別是男同性戀、HIV 陽性的男性也應(yīng)該接種。HPV 疫苗的接種是在半年內(nèi)分 3 次注射，且 3 次均應(yīng)使用同一品牌的疫苗。
HPV 在人群中的感染非常普遍，在正常人皮膚中也有一定的檢出率，但 HPV 感染通常為一過性的，可以被自行清除。目前比較公認(rèn)的 HPV16 和 18 是導(dǎo)致宮頸癌發(fā)生的高危亞型，HPV6 和 11 型是導(dǎo)致尖銳濕疣的常見類型，被批準(zhǔn)的疫苗也主要是預(yù)防這兩種疾病。而 HPV 相關(guān)的其他惡性腫瘤如頭頸部癌癥，特別是口咽癌的高危亞型尚在研究中，近年來發(fā)病率不斷增高，應(yīng)引起充分重視。HPV 分型復(fù)雜，現(xiàn)有的 HPV 檢測主要用于檢測有限的一些高危型 HPV 亞型，低危型HPV 所致的皮膚疣不需要檢測 HPV。HPV預(yù)防性疫苗在我國已獲準(zhǔn)上市，2016 年 3 月美國科學(xué)家宣布已完成 HPV 治療性疫苗一期臨床試驗，隨著對 HPV 致病機(jī)制認(rèn)識的不斷深入，HPV 所致疾病有望會得到有效控制及治療。