在對 HPV 疫苗效果進行評價時，出于倫理方面考慮，世界衛(wèi)生組織( WHO) 疫苗監(jiān)管部門將宮頸上皮內(nèi) 瘤 樣 變 ( cervicalintraepithelial neoplasia，CIN)Ⅱ/Ⅲ 和原位腺癌( adenocarcinoma in situ，AIS) 作為疫苗效力試驗臨床研究終點，并未將浸潤性子宮頸癌設置為臨床終點。HPV 感染大多為一過性感染，人體可將其自動清除，但如果持續(xù)存在，可能就會引起相關疾病。因此，HPV 持續(xù)感染可作為預防性宮頸癌疫苗有效性( vaccine efficacy，VE) 評估終點也被許多研究結(jié)果所支持。
3． 1 四價疫苗
四價疫苗( gardasil) 是第一個 HPV 預防性疫苗，已批準適用于 9 ～ 45 歲女性，目前也推薦可用于9 ～ 26 歲男性，主要用于預防由 HPV6，11 感染所引起的生殖器疣及 HPV16，18 型感染所引起的宮頸癌癥、宮頸、外陰、陰道癌前病變、不典型病變。
3． 1． 1 對于既往未患生殖器疣和無宮頸疾病的女性的研究 Castellsague 等對 3 819 例年齡分布于 24 ～ 45 歲女性進行隨機分組，分別接受安慰劑或四價疫苗。安慰劑組與實驗組將持續(xù)感染 HPV6 /11 /16 /18 ( ≥6 個月) 或相關亞型引起的宮頸及外生殖器相關疾病的發(fā)生設置為有效性的臨床終點。在符合方案人群中，年齡分布于 24 ～ 34 歲的女性，疫苗組 792 例中發(fā)現(xiàn) HPV6 /11 /16 /18 型相關的持續(xù)感染和生殖器疾病 5 例，安慰劑組 792 例中則發(fā)現(xiàn) 56 例，疫苗療效達 91． 3% ，而年齡分布于 35 ～ 45歲的女性 823 例疫苗組發(fā)現(xiàn) HPV 6 /11 /16 /18 型相關的持續(xù)感染和生殖器疾病 5 例，815 例安慰劑組中發(fā)現(xiàn) 30 例，疫苗對 35 ～ 45 歲女性 HPV 6 /11 /16 /18 型 相 關 的 持 續(xù) 感 染 和 生 殖 器 疾 病 的 療 效 達83． 8% 。同時，97． 0% 以上婦女 7 個月后血清學測試結(jié)果顯示 HPV6，11，16 和 18 疫苗類型抗體滴度呈陽性。后續(xù) Castellsague 等進行隨訪，4 年后受試者 HPV18 抗體滴度呈陽性占 48． 0% ，HPV6，11 和16 疫苗類型依舊保持較高水平抗體，說明接種 HPV四價疫苗安全有效的。
3． 1． 2 對于既往感染過 HPV 女性的研究 在一項研究中，對 18 174 例 16 ～ 26 歲血清學陽性且PCＲ 陰性婦女進行 3 ～ 4 年的研究隨訪，根據(jù)血清學和 HPV DNA( PCＲ 法) 狀況來分析了四價疫苗是否有效。結(jié)果表明，16 ～ 26 歲女性中針對 HPV6 /11 /16 /18 型相關的 CIN 和外生殖器疾病疫苗的有效性達 100% ，而對于現(xiàn)患感染即血清學陰性及 PCＲ 陽性女性，并未能發(fā)現(xiàn)有預防效果。另一項研究針對 24 ～ 45 歲既往有 HPV 感染史女性進行平均 4 年隨訪發(fā)現(xiàn)，接種至少一劑 Gardasil 免疫效力可達66． 9% ，因此，四價疫苗被認為對既往有 HPV 感染的成年女性有益處。FUTUＲEⅠ / Ⅱ Study Group 引入 12 000 例 15 ～26 歲未感染 HPV 的女性進行隨機雙盲多中心的Ⅲ期臨床試驗，隨訪 42 個月結(jié)果表明: 四價疫苗gardasil 對于預防對應型別 HPV 持續(xù)感染、宮頸病變 CIN2，CIN3 及宮頸原位癌的有效率為 100% ，對預防相應病毒引起的肛門外生殖器疣的有效性達99． 0% ，對預防外陰上皮內(nèi)瘤變 1 級( VINⅠ) 、陰道上皮內(nèi)瘤變 1 級( VAINⅠ) 和 VINⅡ/Ⅲ或 VAINⅡ/Ⅲ有效性為 100% 。
3． 2 二價疫苗
二價疫苗( cervarix) 全球范圍內(nèi)獲準用于 9 ～ 45歲女性中，用于預防 HPV16，18 感染所致宮頸癌和宮頸癌前病變。cervarix 已在全球約 100 個國家獲得批準使用。一項Ⅲ期研究共納入 18 644 例 15 ～25 歲女性，以對 HPV 二價疫苗預防相關 HPV 基因型所致 CINⅡ、Ⅲ的效果進行評估。這些納入研究的女性在基線時尚未暴露于 HPV16 或 18 型且至少接種過 1 針次( 常規(guī)注射為 3 針次: 0，1，6 個月) 。此項研究在經(jīng)過平均 14． 8 個月的隨訪后得出結(jié)果為: 二價疫苗對于預防 HPV16 或 HPV18 所致 CINⅡ～ Ⅲ的效力為 90% ( 95% CI: 53 ～ 99) 。在一項擴展性Ⅱ期研究中，對 776 例 15 ～ 25 歲女性進行了為期 6． 4 年的隨訪，對于至少接種過 1 針次且在基線未暴露于相關 HPV 基因型的女性，該二價疫苗對HPV16 和 HPV18 所致 CINⅡ ～ Ⅲ的保護效力達到100% ( 95% CI: 51 ～ 100 ) 。在 cervarix 一項隨訪時間長達 8． 4 年 的 研 究 中 顯 示，二 價 疫 苗 預 防HPV16 /18 一 過 性 感 染 的 有 效 性 為 95． 1% ，預 防HPV16 /18 相關的 6 和 12 個月持續(xù)感染的有效性均為 100% ，預防 HPV16 /18 相關的 CINⅡ+的有效性亦高達 100% 。cervarix 另一項納入了 14 個國家135 個中心的研究數(shù)據(jù)的Ⅲ期臨床試驗中，經(jīng)過 4年隨 訪 發(fā) 現(xiàn)，在 對 既 往 有 感 染 而 無 現(xiàn) 癥 感 染 的HPV16 /18 受試者注射二價疫苗，預防 HPV16 /18相關的 6 個月持續(xù)感染、CINⅡ+的有效性分別為72． 3% 和 68． 8% ，而在對既往無感染且無現(xiàn)感染HPV16 /18 的受試者，疫苗預防 HPV16 /18 相關的 6個月持續(xù)感染、CINⅡ+的有效性分別為 90． 3% 和94． 6% ; 表明疫苗對既往無感染且現(xiàn)無感染的受試者疫苗效力更強。
一項多國參與的研究組納入 13 個不同國家的18 000 例年輕婦女作為受試者，對 cervarix 的預防效果進行研究。4 年后研究分析得出: 評價由所有 HPV 類型引起的 CIN3 療效，Cervarix 對未感染過HPV 人群的預防效果是 93% ( 95% CI: 79 ～ 99) ，于全部接種人群中預防效果為 46% ( 95% CI: 29 ～59) ，這表明 HPV 疫苗有重要的交叉保護作用。另一份報告結(jié)果表明，二價疫苗對 12 種非腫瘤疫苗基因型的高危型 HPV 引起 CIN2 ～ 3 級的療效評價中，cervarix 對 HPV31，33，45 和 51 感染相關的CIN2 或更高級別病變的預防率分別達 88% ，68% ，82% 和 54% ，對于接種的既往未感染過 HPV 的女性有效率為 56% ( 95% CI: 37 ～ 70) ，在接種的整個群體中疫苗的有效率為 34% ( 95% CI: 20 ～ 46) ，這表明預防性 HPV 疫苗對非目標亞型的 HPV 感染亦有交叉預防作用。
3． 3 九價疫苗
九價疫苗( gardasil 9) 目前適用于 9 ～ 26 歲的女性和 9 ～ 15 歲的男性，可預防高危型 HPV16，18，31，33，45，52 和 58 型感染所引起的宮頸癌、肛門癌及外陰、陰道癌，以及低危型 HPV6 和 11 型感染所引起的生殖器疣。在美國默沙東開展的一項隨機臨床實驗中，引入 14 215 例 16 ～ 26 歲的女性進行隨機對照試驗，接種九價疫苗 gardasil 9 的女性作為實驗組，接種四價疫苗 gardasil 的女性為對照組，對兩組女性進行 54 個月的樣本采集。試驗結(jié)果顯示，實驗組中由 HPV31，33，45，52，58 型所引起的宮頸癌、外陰、陰道癌的發(fā)病概率為平均每年每 1 000人中 0． 1 人患病; 而對照組則為 1． 6 人患病，九價疫苗在預防上述 5 種 HPV 型別所致癌癥的有效性高達96． 7% ( 95% CI: 80． 9 ～ 99． 8) 。同時，在阻斷兩種疫苗共有的 4 中 HPV 型別方面，九價疫苗與四價疫苗效果相同。一項Ⅲ期雙盲、隨機臨床研究在603 例 9 ～ 15 歲女孩中比較了接種 gardasil 9 和 gar-dasil 后的免疫原性，發(fā)現(xiàn)這兩種疫苗產(chǎn)生的血清抗體效價十分接近: 抗 HPV6 抗體效價分別為1 679m MU / m L 和 1 565mMU / m L，抗 HPV11 抗體效價分別 為 1 315mMU/m L 和 1 417mMU/m L，血 清 抗HPV16 抗 體 效 價 分 別 為 6 739mMU / m L 和 6 887m MU / m L，抗 HPV18 抗體效價分別為 1 956． 6mMU /m L 和 1 795mMU / m L，并且 9 ～ 12 歲女孩抗 HPV16和 18 抗體效價在數(shù)值上均高于 13 ～ 15 歲女孩。另外一項有關疫苗免疫原性的臨床研究將 3 066例男、女性分為 9 ～ 15 歲女孩、9 ～ 15 歲男孩及 16 ～26 歲年輕女性三個實驗組，在第 0，2 和 6 個月給三個實驗組接種九價疫苗，并與第 1 日及第 7 月監(jiān)測血清抗 HPV 抗體。結(jié)果顯示，于接種第三針劑后第 4周測定血清抗體三個實驗組中產(chǎn)生疫苗相應 HPV 型抗體人數(shù)皆 ＞99% ，且抗 HPV 反應持續(xù)時間可達 2． 5年。接種疫苗后的不良反應主要出現(xiàn)于注射部位，并且 9 ～15 歲女孩、男孩注射局部不良反應較 16 ～ 26歲女性少，三者發(fā)生不良反應比率分別為81． 9% ，72．8% 和 85． 4% 。由于三個實驗組中的安全性、保護率、免疫原性相近，因此認為可將 16 ～ 26 歲女性的研究結(jié)果橋接到 9 ～15 歲的青少年組上。
截至 2015 年，全球接種 HPV 疫苗的次數(shù)已超過 5 700 萬人次，報道的常見不良反應有頭暈、頭痛、暈厥、惡心、嘔吐、發(fā)熱、皮疹、注射部位疼痛、局部水腫和肌肉緊張。三種 HPV 疫苗在接種過程中有短暫的疼痛感，除個別過敏情況發(fā)生，沒有其他嚴重的不良反應，也未發(fā)現(xiàn)使用疫苗所導致的嚴重并發(fā)癥，目前表現(xiàn)出良好的安全性。在獲得批準前，對gardasil 和cervarix 都進行大量研究評估預防性 HPV疫苗的安全性。實驗結(jié)果顯示疫苗組最多出現(xiàn)的不良事件為: 接種部位不良反應、發(fā)熱、惡心和頭暈。疫苗組和安慰劑組在嚴重不良事件、新發(fā)自身免疫性和慢性疾病發(fā)生率方面沒有差異。臨床試驗中死亡病例分析中未發(fā)現(xiàn)死亡原因與疫苗相關。與四價疫苗相比，九價疫苗的受試者在注射部位的不良事件發(fā)生率較高，最常見為疼痛、腫脹、紅斑及瘙癢; 全身不良事件的發(fā)生率相似。臨床試驗證明HPV 疫苗安全性良好，但仍不清楚疫苗是否終身有效。目前，預防性疫苗大規(guī)模的上市后安全性監(jiān)測還在進行中，認為對孕婦及其胎兒有一定的不良影響，如自然流產(chǎn)、胎兒畸形、胎兒死亡等，故不建議給妊娠婦女接種疫苗。美國婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會、國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟等均不建議接種前檢測女性是否妊娠，但仍建議在接種期間避孕，如果發(fā)現(xiàn)妊娠應停止后續(xù)接種，直至分娩后再繼續(xù)完成接種。哺乳期接種HPV 疫苗對于母嬰都是安全的。
在過去幾年中，預防性疫苗研究進展和應用令人鼓舞，但這三種疫苗本身及推廣過程中仍然存在以下問題: ①疫苗免疫程序冗長，需在 6 個月內(nèi)于相關醫(yī)療機構(gòu)進行三針注射。②疫苗生產(chǎn)成本過高，價格昂貴，均在 100 美元/劑以上，接種三針需要約300 美元以上，因此僅能在經(jīng)濟較發(fā)達國家推行，而宮頸癌高發(fā)的發(fā)展中國家因其高昂的價格推廣受限。③HPV 疫苗無法針對所有型別的 HPV，交叉保護率較低，同時 HPV 預防性疫苗對已有的感染及上皮內(nèi)瘤變、宮頸癌等無治療作用，而 HPV治療性疫苗還缺乏相應的大規(guī)模臨床試驗結(jié)果，其研究還面臨很多挑戰(zhàn)，仍有許多問題亟待解決。④父母和青少年對感染 HPV 的可能性、感染后的風險和感染的可預防性缺乏認識。綜上所述，預防性 HPV 疫苗作為一個新生發(fā)展事物其安全性和有效性已得到臨床的認可，但由于其可預防的 HPV 亞型感染有限，免疫保護的持續(xù)時間也未得到明確，且對適用人群限制在女性有性生活前接種才能發(fā)揮最大效能，這些問題使預防性疫苗仍有一定局限性。另一方面，疫苗推廣中所面臨的問題也應積極通過改進接種方案、降低生產(chǎn)成本、提高疫苗保護率等方法以推動疫苗在發(fā)展中國家推廣進程。相對于 HPV 預防性疫苗，HPV 治療性疫苗具有更為廣闊的臨床應用前景，但其機制較復雜并且還缺乏相應的大規(guī)模臨床試驗結(jié)果，其研究及應用仍面臨許多問題。盡管目前存在許多不夠完善的地方，但是筆者堅信，隨著疫苗被不斷完善，HPV 疫苗具有良好的臨床應用前景并發(fā)揮積極影響。