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文章轉(zhuǎn)載自：中國(guó)醫(yī)學(xué)文摘·皮膚科學(xué)2017年2月第34卷第1期

作者：張江安，于建斌，李昕，趙蕾，曹瑞祥

1 臨床資料

患者男，60歲。右小腿疼痛性潰瘍10年，雙側(cè)股骨頭壞死 8 年。10 年前無(wú)明顯誘因右小腿出現(xiàn)膿皰，搔抓后破潰，形成潰瘍，潰瘍進(jìn)行性擴(kuò)大。至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，曾應(yīng)用強(qiáng)的松等，但具體療程和劑量不詳，病情時(shí)好時(shí)壞，潰瘍反復(fù)發(fā)生。8 年前當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷“股骨頭壞死”。6 年前于當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院行植皮術(shù)，術(shù)后明顯好轉(zhuǎn)。3 年前原皮損處再次紅腫后破潰，創(chuàng)面有膿液滲出，在當(dāng)?shù)匚渚t(yī)院予以“瘡瘍靈”外用，療效不佳。門(mén)診以“①壞疽性膿皮病; ②股骨頭壞死”收入院。患者 34 年前因“闌尾炎”行闌尾切除術(shù); 否認(rèn)高血壓、糖尿病和潰瘍性結(jié)腸炎病史，否認(rèn)家族中類似疾病患者。

體檢: T 37． 3℃，P 110 次/min，Ｒ 26 次/min，BP150 /80mm Hg。皮膚科情況: 右小腿內(nèi)側(cè)可見(jiàn)一縱行帶狀潰瘍，約 25cm × 5cm大小，潰瘍周圍皮膚見(jiàn)明顯的黑褐色色素沉著，其間局部有色素減退和萎縮，潰瘍邊緣隆起，局部邊緣內(nèi)側(cè)呈潛行性，潰瘍較深，基底高低不平，上覆膿性分泌物，有惡臭，局部結(jié)污穢色痂，有明顯觸壓痛 ( 圖 1a) 。實(shí)驗(yàn)室檢查: 血WBC 8． 00 × 109/ L，N 0． 797 ( 6． 4 × 109/ L ) ; 尿糖 ( 2 + ) ; ES21． 00mm/h，CＲP 15． 97mg/LPCT0． 050ng / m L，BS 8． 37mmol / L，Hb A1C 10． 5% ; 潰瘍分泌物細(xì)菌培養(yǎng): 大腸埃希菌和銅綠假單胞菌; 糞常規(guī)、肝腎功、電解質(zhì)、免疫球蛋白、補(bǔ)體、ASO 和 ＲF均正常。胸部CT 示雙下肺輕微炎癥，腹部超聲示脂肪肝。取潰瘍邊緣皮損行組織病理示表皮上覆膿痂，表皮增生，真皮淺層水腫和小血管增生，膠原纖維增生和纖維化，真皮內(nèi)可見(jiàn)中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞等炎細(xì)胞浸潤(rùn)，可見(jiàn)大量含鐵血黃素沉積( 圖 2 ～ 3) 。診斷: ①壞疽性膿皮病繼發(fā)感染; ②股骨頭壞死; ③高血壓; ④糖尿病。

治療經(jīng)過(guò): 囑咐患者臥床，抬高患肢; 檢測(cè)血壓、血糖; 清潔創(chuàng)面，以黃連素溶液濕敷創(chuàng)面; 口服嗎替麥考酚酯 1． 0g，2 次/d，沙利度胺 50mg、苯磺酸氨氯地平 5mg、格列齊特 60mg、阿卡波糖 50mg，均 1 次/d; 靜滴亞胺培南 0． 5g，2 次 / d，丹參川芎嗪 10m L，1次/d。住院期間，血壓穩(wěn)定，血糖控制不佳( 4． 7 ～19． 7mmol / L) 。嗎替麥考酚酯治療第 3 天，潰瘍面較入院時(shí)清潔( 圖 1b) ; 治療 1 周后，潰瘍略變小、變淺( 圖 1c) ; 出院后繼續(xù)嗎替麥考酚酯、沙利度胺等治療，1 個(gè)月后隨診時(shí)潰瘍進(jìn)一步縮小、變淺，隆起的邊緣變平坦( 圖 1d) 。應(yīng)用嗎替麥考酚酯治療期間，每周 1 次查血常規(guī)，每?jī)芍?1 次肝腎功檢測(cè)均無(wú)明顯異常。進(jìn)一步隨訪中。

2 討論

壞疽性膿皮病( pyoderma gangrenosum，PG ) 是一種相對(duì)少見(jiàn)的非感染性嗜中性皮病，好發(fā)于 40 ～ 60 歲人群，典型皮損為慢性復(fù)發(fā)性疼痛性壞死性潰瘍。本病約 50% 伴發(fā)系統(tǒng)性疾病，其中以炎癥性腸病和關(guān)節(jié)炎最為常見(jiàn)。本病的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前認(rèn)為主要與細(xì)胞免疫、體液免疫、中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞功能異常相關(guān)。迄今，尚無(wú)治療 PG 的特效療法。首先需尋找和治療伴發(fā)的系統(tǒng)疾病。輕癥者治療包括局部治療( 糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑等) 和系統(tǒng)治療( 秋水仙堿、氨苯砜、氯法齊明、米諾環(huán)素等) 。重癥或頑固病例以系統(tǒng)治療為主，包括糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素、沙利度胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、靜脈注射用免疫球蛋白、血漿置換、嗎替麥考酚酯、他克莫司和 TNF-α 阻斷劑等。

嗎替麥考酚酯( mycophenolate mofetil，MMF ) 是一種新型的免疫制劑。1995 年美國(guó) FDA 批準(zhǔn)該藥用于預(yù)防腎移植排斥反應(yīng)。近年來(lái)，MMF 在自身免疫性皮膚病治療中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛; 國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)顯示，MMF 已用于大皰性類天皰瘡、尋常性天皰瘡、銀屑病、特應(yīng)性皮炎、扁平苔蘚、皮肌炎、結(jié)節(jié)病、壞疽性膿皮病等疾病的治療。

筆者選擇嗎替麥考酚酯，而未選擇糖皮質(zhì)激素和環(huán)孢素治療本例患者，基于如下考慮: ①患者合并股骨頭壞死，糖皮質(zhì)激素可能是本例患者發(fā)生股骨頭壞死的重要原因; ②患者及家屬拒絕使用糖皮質(zhì)激素; ③患者合并高血壓、糖尿病，糖皮質(zhì)激素和環(huán)孢素的應(yīng)用會(huì)加劇這兩種情況; ④國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，嗎替麥考酚酯治療壞疽性膿皮病有效。

采用嗎替麥考酚酯治療本例壞疽性膿皮病獲得一定的療效，這與 MMF 的作用機(jī)制和作用特點(diǎn)相關(guān)。MMF 進(jìn)入體內(nèi)后迅速水解為活性代謝產(chǎn)物霉酚酸( mycophenolic acid，MPA) ，MPA 則通過(guò)抑制嘌呤核苷酸從頭合成途徑( 并不影響補(bǔ)救合成途徑)的關(guān)鍵限速酶—次黃嘌呤核苷磷酸脫氫酶，使鳥(niǎo)嘌呤核苷酸的合成減少，干擾 DNA 的合成; T 細(xì)胞和 B 細(xì)胞的增殖依賴從頭合成途徑，因此，MMF 選擇性抑制 T 細(xì)胞和 B 細(xì)胞的增殖而發(fā)揮免疫抑制作用。除了選擇性外，MMF尚能抑制 EB 病毒誘導(dǎo)的 B 淋巴細(xì)胞增殖，降低淋巴瘤的發(fā)生; 而且無(wú)明顯的肝腎毒性。

盡管相關(guān)研究較少，但國(guó)內(nèi)外已有嗎替麥考酚酯治 療 壞 疽 性 膿 皮 病 的 報(bào) 道。 Hohenleutner等最早采用嗎替麥考酚酯聯(lián)合環(huán)孢素治療 1 例頑固的壞疽性膿皮病。該患者先后應(yīng)用甲基強(qiáng)的松龍、氯法齊明、環(huán)孢素、環(huán)磷酰胺、氨苯砜、靜脈注射用免疫球蛋白、沙利度胺等治療，病情仍未獲得控制，最后應(yīng)用嗎替麥考酚酯( 2g /d ) 、環(huán)孢素和糖皮質(zhì)激素，4 周后獲痊愈，隨訪 8 周未見(jiàn)復(fù)發(fā)。迄今，觀察病例最多的一項(xiàng)研究由 Li 等完成。在這項(xiàng)研究中，共治療 26 例患者，起始劑量 1g /d 或 2g /d，維持劑量 2g /d 或 3g /d，平均療程 12． 1 個(gè)月; 所有患者均采用波尼松龍，嗎替麥考酚酯作為一線藥物治療 11 例，二線藥物 14 例，三線藥物 1 例; 結(jié)果 22 例 ( 84． 6% ) 獲得臨床改善，13 例( 50% ) 潰瘍完全愈合; 14 例( 53． 8% ) 出現(xiàn)不良反應(yīng)，但多為輕度。據(jù)此，他們認(rèn)為，嗎替麥考酚酯可作為一個(gè)對(duì)壞疽性膿皮病有益的免疫調(diào)節(jié)劑。除了治療頑固的壞疽性膿皮病，還 有 嗎 替 麥 考 酚 酯 治 療 口 周 壞 疽 性 膿 皮病，以及治療壞疽性膿皮病伴發(fā) Wegener 肉芽腫的報(bào)道。在治療壞疽性膿皮病時(shí)，嗎替麥考酚酯常聯(lián)合其他藥物或方法，如聯(lián)合糖皮質(zhì)激素 ( Li等認(rèn)為嗎替麥考酚酯可作為糖皮質(zhì)激素減量劑，可作為前期其他藥物產(chǎn)生副作用病例的一線治療藥物) 、環(huán)孢素、英夫利昔，以及聯(lián)合自體角質(zhì)形成細(xì)胞移植; 甚至同時(shí)與多種藥物( 如強(qiáng)的松、環(huán)孢素、米諾環(huán)素、沙利度胺和抗生素) 聯(lián)合。也有單用嗎替麥考酚酯治療壞疽性膿皮病的個(gè)別病例報(bào)道。本病例提示，即使不聯(lián)合糖皮質(zhì)激素或環(huán)孢素，嗎替麥考酚酯治療壞疽性膿皮病仍有一定的療效。嗎替麥考酚酯常見(jiàn)不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、貧血和白細(xì)胞減少，機(jī)會(huì)感染輕度增加，可能誘發(fā)腫瘤和 致 畸。偶 見(jiàn) 嚴(yán) 重 不 良 反 應(yīng)，如 乙 狀 結(jié) 腸 穿孔。筆者報(bào)道的病例在應(yīng)用嗎替麥考酚酯期間并未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

綜上，嗎替麥考酚酯是治療嚴(yán)重的、或頑固難治的、或糖皮質(zhì)激素禁忌的壞疽性膿皮病的一種有效藥物。但尚需進(jìn)一步積累更多病例，進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照的研究去證實(shí)。

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