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轉(zhuǎn)自中國(guó)皮膚性病醫(yī)學(xué)雜志2017年01期

汪丹，何永萍，汪盛

毛發(fā)上皮瘤可分為孤立型及多發(fā)型，多發(fā)型被稱為多發(fā)性家族性毛發(fā)上皮瘤( multiple familial trichoep-ithelioma，MFT，OMIM 601606 ) 。MFT 與遺傳有關(guān)，多為常染色體顯性遺傳，常在幼年或兒童期發(fā)病，而單發(fā)者無(wú)家族史。MFT 的臨床特征為沿著鼻唇溝對(duì)稱分布的多發(fā)性半球形丘疹和結(jié)節(jié)，呈正常膚色，表面光滑，堅(jiān)實(shí)透明，亦可累及額頭、眼瞼和上唇等部位。2004 年，張學(xué)軍等確定MFT的致病基因?yàn)?span style="margin: 0px; padding: 0px; max-width: 100%;">CYLD，該基因同時(shí)也是家族性圓柱瘤( familial cylindromatosis，FC，OMIM 132700) 、Brooke-Spiegler綜合征 ( Brooke-Spieglersyndrome，BSS，OMIM 605041) 的致病基因。但MFT 可能存在遺傳異質(zhì)性，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)均顯示部分患者未檢測(cè)出 CYLD 基因突變，MFT 患者CYLD 基因突變率僅約 46%。本研究對(duì)一個(gè)MFT家系的CYLD 基因進(jìn)行突變分析，發(fā)現(xiàn)了1 個(gè)無(wú)義突變 c. 2272C ＞ T。推測(cè)c. 2272C ＞ T 可能是CYLD 基因突變好發(fā)位點(diǎn)，除MFT 外，該突變?cè)?span style="margin: 0px; padding: 0px; max-width: 100%;">FC和BSS患 者中均有報(bào)道。

1 材料與方法

1.1 病例資料

見(jiàn)圖 1。先證者為 43 歲女性，于 17歲時(shí)雙側(cè)鼻唇溝出現(xiàn)約粟粒大膚色丘疹，隆起，有光澤，質(zhì)硬，隨著年齡的增長(zhǎng)，皮疹逐漸增多并增大，擴(kuò)展至鼻部和雙眼瞼內(nèi)側(cè)，無(wú)自覺(jué)癥狀。體檢: 各系統(tǒng)檢查未見(jiàn)異常，其父母非近親結(jié)婚。皮膚科情況: 鼻唇溝、鼻部、雙眼瞼內(nèi)側(cè)散在分布粟粒至綠豆大小的膚色半球形丘疹，表面光滑，質(zhì)地堅(jiān)實(shí)( 圖 2) 。先證者女兒于14 歲時(shí)發(fā)病，皮損數(shù)量較少( 圖 3 ) 。先證者皮損組織病理示: 真皮內(nèi)嗜堿性基底樣瘤細(xì)胞排列成團(tuán)塊樣，境界清楚，其間為纖維性間質(zhì)，并見(jiàn)角囊腫( 圖 4)。診斷: 家族性多發(fā)性毛發(fā)上皮瘤。

1. 2. 2 引物的設(shè)計(jì)與合成

通過(guò)美國(guó)國(guó)家生物信息中心( NCBI) 的基因庫(kù)檢索到 CYLD 基因序列( GeneID: 1540) ，用 Premier Primer 5 軟件設(shè)計(jì)上述基因各外顯子引物，擴(kuò)增包括編碼序列和剪切位點(diǎn)序列。引物由上海生工生物技術(shù)服務(wù)有限公司合成。

1. 2. 3 PCＲ 擴(kuò)增

PCＲ 擴(kuò)增體系體積 25μL，含 10 ×緩沖液 2. 5μL、d NTP 0. 8mmol/L、Mg Cl21. 5mmol / L、引物各 0. 5μmol/L、模板 DNA 0. 2μg、Taq DNA 聚合酶1U。PCＲ 反應(yīng)條件: 94℃ 預(yù)變性 5min 后，94℃ 變性30s，58℃ 退火 30s，72℃ 延伸 1min，共 35 個(gè)循環(huán)。72℃后延伸 5min。PCＲ 產(chǎn)物 4℃保存，取5μL PCＲ 產(chǎn)物進(jìn)行 1. 5% 瓊脂糖凝膠電泳檢測(cè)。

1. 2. 4 PCＲ

產(chǎn)物測(cè)序分析 PCＲ 產(chǎn)物純化后，用 ABIPＲISM 3730XL 自動(dòng)測(cè)序儀直接雙向測(cè)序。用 Sequen-cer 4. 10. 1 Demo 軟件與基因組序列進(jìn)行比對(duì)，查找有無(wú)突變。

2 結(jié)果

先證者及其女兒CYLD基因第17 號(hào)外顯子均存在一個(gè)雜合無(wú)義突變 c. 2272C ＞ T，導(dǎo)致該處密碼子由CGA 變成TGA，使得第758位氨基酸由精氨酸( Ｒ) 突變?yōu)榻K止密碼( p. Ｒ758X) 。家系中其他成員和100 例健康對(duì)照中均未發(fā)現(xiàn)此突變( 圖 5) 。

3 討論

CYLD基因又名圓柱瘤基因，位于常染色體16q12-16q13，全長(zhǎng)約 56kb，包含20 個(gè)外顯子，其中前3 個(gè)外顯子不編碼蛋白質(zhì)。目前已證實(shí)CYLD 基因含3 個(gè)CAP-GLY 區(qū)域 ( aa. 127 ～203，232 ～285，472 ～540)，2 個(gè)脯氨酸富集區(qū)( aa. 388 ～ 413，446 ～471 ) ，4個(gè) Cys-X-X-Cys( aa. 788 ～856) 和 2 個(gè)泛素羧基末端水解酶 2 型催化區(qū)( UCH2-1，UCH2-2; aa. 593 ～610，871～899)。該基因編碼一種具有去泛素活性的酶，此酶通過(guò)參與其靶蛋白的翻譯后修飾及去除靶蛋白第 63 個(gè)氨基酸-賴氨酸所關(guān)聯(lián)的泛素而發(fā)揮作用。CYLD負(fù)性調(diào)節(jié) TＲAF2，TＲAF6，NEMO 及 BCL3 等蛋白，從而影響NF-κB 信號(hào)通路。該基因突變導(dǎo)致 NF-κB信號(hào)途徑失去調(diào)節(jié)，表皮附屬器組織過(guò)度增生，形成腫瘤。CYLD是 MFT、FC 和BSS 共同的致病基因。

毛發(fā)上皮瘤( trichoepithelioma) 又名囊性腺樣上皮瘤和多發(fā)性良性囊性上皮瘤。MTF 組織病理特征為真皮內(nèi)有多個(gè)基底樣細(xì)胞構(gòu)成的細(xì)胞團(tuán)塊，邊緣細(xì)胞呈柵欄狀排列，伴不同程度的毛發(fā)結(jié)構(gòu)，可見(jiàn)角質(zhì)囊腫，中心完全角化。本文報(bào)告的家系中母女 2 代 2 人發(fā)病，呈常染色體顯性遺傳模式，結(jié)合臨床表現(xiàn)和組織病理檢查，符合MFT 的診斷。FC 也是一種良性皮膚附屬器腫瘤，被認(rèn)為起源于皮膚的外泌汗腺及頂泌汗腺細(xì)胞，其顯微鏡下的特征被稱為圓柱瘤。該病好發(fā)于頭頸部，皮損多呈結(jié)節(jié)狀，直徑數(shù)毫米至數(shù)厘米。有時(shí)頭皮部位的皮損融合成片狀，被形象地描述為“頭巾瘤”。圓柱瘤的組織病理學(xué)特征為腫瘤團(tuán)塊的基膜樣組織將瘤體分隔為島嶼狀，島嶼間常含黏液樣間質(zhì)，內(nèi)由 2 種細(xì)胞組成，外周細(xì)胞核小，胞質(zhì)深染，呈柵欄狀排列; 中間細(xì)胞核大而胞質(zhì)淡染。BSS則是一種以多發(fā)性皮膚腫瘤為特征的綜合征，以圓柱瘤、汗腺瘤及多發(fā)性毛發(fā)上皮瘤多見(jiàn)。該病患者通常會(huì)出現(xiàn)大量的皮損，甚至頭面部多達(dá)數(shù)百個(gè)腫瘤相互融合，從而致嚴(yán)重容貌損毀。上述三種疾病具有共同的遺傳學(xué)基礎(chǔ)和發(fā)病機(jī)制，有學(xué)者推測(cè)它們可能均發(fā)生自毛囊 － 皮脂腺 － 大汗腺單位，從未分化的母細(xì)胞，由于向不同方向分化而分別出現(xiàn)或同時(shí)出現(xiàn)。截止 2015 年，Nikoletta Nagy 等統(tǒng)計(jì)共有 95 種CYLD 基因的致病突變被報(bào)道。 其中移碼 突變占48% ，無(wú)義突變占 27% ，錯(cuò)義突變?yōu)?12% ，剪切位點(diǎn)突變?yōu)?11% 。多數(shù)突變位于第 9 ～ 20 號(hào)外顯子。在上述突變類型中，無(wú)義突變重復(fù)發(fā)現(xiàn)的頻率最高，并且表現(xiàn)出明顯的表型異質(zhì)性，如 c. 1112C ＞ A( p. S371X) ，c. 2272C ＞ T( p. Ｒ758X) ，c. 2806C ＞ T( p. Ｒ936X) 的無(wú)義突變?cè)?FC，BSS 及 MFT 的患者中均有發(fā)現(xiàn)。本文報(bào)告的家系中兩位患者均檢測(cè)到 CYLD 基因無(wú)義突變 c. 2272C ＞ T( p. Ｒ758X) ，該突變導(dǎo)致 CYLD 基因 4個(gè) Cys-X-X-Cys 和 UCH2-2 區(qū)域失去編碼功能，蛋白翻譯進(jìn)行到第 758 個(gè)氨基酸即提前終止。c. 2272C ＞ T在全世界多個(gè)種族中反復(fù)被發(fā)現(xiàn)，被認(rèn)為是CYLD 基因的一大突變熱點(diǎn)，該突變具有高度的表型異質(zhì)性，可以表現(xiàn)為FC，BSS及MFT 中的任意一種，我們推測(cè)這種高度的表型差異可能與基因修飾及環(huán)境因素有關(guān)。

綜上所述，本研究在一個(gè)MFT家系患者中檢測(cè)到CYLD 基因雜合無(wú)義突變c. 2272C ＞T，該突變?cè)?/span>MFT、家族性圓柱瘤和 Brooke-spiegler 綜合征患者中均有報(bào)道，其具有高度的表型異質(zhì)性。CYLD 基因同一無(wú)義突變導(dǎo)致不同腫瘤發(fā)生的機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

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